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ASPECTOS MÁS RECIENTES DE LA GENÉTICA DE LAS EPILEPSIAS
Resumen. En los últimos años se ha experimentado un importante avance en la localización de los genes responsables de diferentes tipos de epilepsias, lo que ha determinado, por una parte, la aparición de diversos genotipos que no siempre se corresponden con un mismo fenotipo, abriéndose un interesante campo de investigación. Pero por otra parte, todas estas novedades están generando la necesidad de valorar una reestructuración de la actual clasificación de las Epilepsias y Síndromes Epilépticos de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE), en la que no se contemplan los nuevos síndromes que han ido identificándose, a pesar de tener una personalidad claramente definida. El nuevo enfoque genético de la epilepsia y la progresión que sin duda irá adquiriendo en los próximos años va a conducir a un nuevo planteamiento no solo en el protocolo diagnóstico, en el que es preciso conocer todas las posibles variaciones del fenotipo de los diferentes síndromes identificados, también surgirán las pertinentes consideraciones sobre el consejo genético, programas terapéuticos y mecanismos preventivos que puedan llevarse a cabo. Se comentarán las consideraciones genéticas de diferentes procesos epilépticos, que comprenden desde los clásicamente considerados como de etiología idiopática, hasta los que obedecen a un origen sintomático, ya sea por alteración estructural del SNC o por enfermedades metabólicas que tienen expresividad epiléptica en alguna fase de su evolución. Se establecerán cinco categorías en base a estos diferentes criterios : 1) Epilepsias generalizadas idiopáticas. 2) Epilepsias parciales. 3) Epilepsias mioclónicas progresivas. 4) Síndromes disgenéticos y anomalías cromosómicas. 5) Enfermedades metabólicas.
Introducción. En los últimos años se ha llevado a cabo un cambio espectacular en la investigación y conocimiento de las bases genéticas de la epilepsia, determinándose cada vez con mayor precisión los mecanismos celulares, subcelulares y moleculares del fenómeno convulsivo, así como sus posibles alteraciones en base a las mutaciones génicas, que interrelacionándose con factores medioambientales, finalmente conducen a un fenotipo convulsivo. Todo ello aboca, sin duda, a la necesidad de conocer con detalle los nuevos síndromes epilépticos, para poder enfocar el diagnóstico genético adecuadamente, pero además irá llevando, progresivamente, al diseño de nuevos fármacos antiepilépticos(1-4). En la actualidad se desconocen los mecanismos moleculares íntimos que vinculan los fenotipos con los genotipos epilépticos(5), siendo quizás este aspecto el que proporciona un mayor reto a la epileptología de los próximos años y en donde se abre un campo de investigación de incalculable interés. La alteración puntual de uno o de varios genes (genotipo) provoca una alteración funcional a diferentes niveles (canales iónicos, receptores, neurotransmisores, etc.,) que condicionan una alteración crítica de la excitabilidad neuronal, responsable última de la manifestación clínica (crisis epiléptica). Esta posee unas características específicas (fenotipo epiléptico) condicionadas por una serie de factores, entre los que cabe destacar la edad de inicio y de resolución, la semiología convulsiva, las alteraciones electroencefalográficas ictales e interictales, la asociación o no con retraso mental, la existencia de sintomatología neurológica estática o progresiva y finalmente el pronóstico del proceso(1). De la combinación de las diferentes posibilidades se irán generando las diversas epilepsias y síndromes epilépticos. (Figuras 1 y 2). Todo ello debe analizarse recordando que la epilepsia puede aparecer como consecuencia de una alteración cerebral, con base estructural y/o metabólica, o como expresión de una susceptibilidad heredada a la hiperexcitabilidad cortical, que como es bien sabido son los límites conceptuales entre la epilepsia sintomática e idiopática. Se acepta que entre el 40% y el 50% de las epilepsias pertenecen al grupo de las generalizadas idiopáticas, en las que se considera la existencia de una base genética, origen asimismo asumido en las epilepsias parciales hereditarias como se comentará más adelante, pero incluso se atribuye a factores genéticos la razón por la que algunos individuos desarrollan una epilepsia tras una injuria cerebral adquirida, como por ejemplo un traumatismo craneoencefálico, y otros no(1-3,5). En definitiva no puede entenderse la epileptología moderna sin un conocimiento clínico del significado etiológico de estas consideraciones genéticas.
Generalidades. Las epilepsias pueden heredarse a través de cualquiera de las formas de herencia humana, desde la herencia tradicional, que se lleva a cabo a través de un solo gen (mendeliana) con diferente rasgo (autosómica dominante, recesiva o ligada a X), a la forma más compleja mediante herencia poligénica o multifactorial. Pero también pueden aparecer como consecuencia de una alteración de parte o de todo un cromosoma, o a través de una herencia no tradicional, como puede ser la mutación del genoma mitocondrial, o la repetición anormal de una secuencia de DNA(1-4). HERENCIA POR DEFECTO DE UN GEN : Se han determinado en diferentes epilepsias y síndromes epilépticos que posteriormente se mencionarán, pero es preciso hacer algunas consideraciones sobre la disyuntiva existente entre el fenotipo y genotipo de las diversas epilepsias y síndromes epilépticos, que no tienen en muchas ocasiones una traducción clínica coincidente, lo que puede inducir a errores conceptuales. * En algunas epilepsias en las que se ha identificado un gen responsable, como la Epilepsia Mioclónica Juvenil y las Convulsiones Neonatales Familiares Benignas, la afectación del locus tiene una evidente heterogeneidad en su expresividad clínica(1-3,6), esto es en el fenotipo convulsivo, entre los individuos afectados, incluso aunque correspondan a una misma familia(6). * Asimismo en los ejemplos anteriormente mencionados se ha comprobado que mutaciones en locus diferentes pueden producir un fenotipo epiléptico similar. Circunstancia que también se aprecia en las Epilepsias Mioclónicas Progresivas, donde por vías fisiopatogénicas diversas, obedeciendo a mutaciones distintas, se llega a un mismo fenotipo epiléptico (epilepsia mioclónica)(1). En otras ocasiones variaciones alélicas dentro del mismo locus puede condicionar a su vez diferentes fenotipos. * Algunos síndromes epilépticos idiopáticos son poligénicos, o sea resultantes de la suma de múltiples mutaciones genéticas(1,7). * En ocasiones existe una franca interacción entre factores genéticos y medioambientales, de forma que los primeros son responsables de la susceptibilidad a la epilepsia, siendo los segundos precisos para que haya expresividad clínica, son ejemplos las epilepsias fotosensibles(8) o las convulsiones febriles(9). * Algunas epilepsias se producen al "desenmascararse" un defecto genético como consecuencia de una injuria cerebral adquirida, el ejemplo se halla en las epilepsias de aparición postraumática que se desarrollan mas fácilmente en los individuos con antecedentes familiares de epilepsia(1). ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS : En este apartado se incluyen las trisomías, delecciones, duplicaciones, inversiones, translocaciones, etc., que usualmente condicionan alteraciones somáticas de diversa localización, pero que asimismo pueden ser responsables de un determinado fenotipo epiléptico electroclínico, como ocurre, por ejemplo, en el Síndrome de Angelman(10,11). MECANISMOS NO MENDELIANOS : Dentro de éste apartado es necesario remarcar el concepto conocido como "imprinting" genómico (impresión o impronta genómica), que define un patrón de herencia no mendeliana, que puede dar lugar a un fenotipo diferente según la anomalía proceda del padre o de la madre, siendo un ejemplo característico el Síndrome de Angelman y el Síndrome de Prader Willi que se comentarán mas adelante(12). En relación directa con el desarrollo de la patología que nos ocupa destacan dos mecanismos de gran significado y que actualmente deben analizarse como una posibilidad más en la herencia de determinadas epilepsias y síndromes epilépticos , la herencia mitocondrial y los procesos derivados de una anormal repetición de tripletes de nucleótidos. El DNA mitocondrial y sus mutaciones se transmiten por la madre, ya que el cigoto recibe toda la carga mitocondrial del óvulo materno, aunque obviamente pueden resultar afectados tanto los varones como las mujeres. La mutación puede tener mayor o menor expresión en los diferentes tejidos y órganos, aseverándose que la proporción entre mitocondrias normales y mutantes en un determinado tejido condicionará la severidad de la sintomatología(1,13). Los síndromes derivados de la anormal repetición de tripletes de una secuencia de DNA son expresión del fenómeno conocido con la denominación de anticipación genética, o lo que es igual, el empeoramiento del fenotipo después de generaciones sucesivas, por incremento del número de repeticiones del triplete. Un ejemplo característico es el Síndrome del X frágil(1,2,14). Finalmente en ocasiones la epilepsia se ha relacionado con la herencia de expansiones estables de DNA, que se denominan secuencias minisatélite (repeticiones tandem), considerándose implicada esta posibilidad en la epilepsia mioclónica progresiva del tipo Unverricht - Lundborg(15).
Mapeo de los genes de las epilepsias. Debe tenerse presente que la búsqueda de las bases genéticas de la epilepsia choca frontalmente, en muchas ocasiones, con las clasificaciones existentes sobre las crisis epilépticas, las epilepsias y los síndromes epilépticos. Manejamos actualmente criterios de clasificación que relacionan factores edad dependientes, hallazgos del electroencefalograma (EEG), e incluso edad de posible desaparición de las crisis(16,17). En diversos trabajos de investigación sobre genética epiléptica, se ha considerado que diversos síndromes podían clasificarse como hereditarios en razón a los datos de la historia familiar, presentación clínica semejante y características del EEG, pero como anteriormente se ha comentado la expresión del fenotipo no obliga, de forma inequívoca, a un mismo genotipo, y al contrario, existe la posibilidad de un fenotipo variable para un mismo origen genético. Estas aseveraciones quizás nos lleven a comprobar, en un futuro próximo, sustanciales variaciones de las actuales clasificaciones de la ILAE(1-3). Es muy probable que procesos fisiopatogénicos diferentes y por tanto genes distintos determinen el debut, desarrollo y finalización de las epilepsias. En éste sentido juegan un papel determinante mecanismos como los canales iónicos de membrana(18), la transmisión sináptica excitadora o inhibidora en los circuitos corticales o subcorticales, y los factores neuromoduladores, que, aislada o conjuntamente, influyen sobre las bases de la hiperexcitabilidad neuronal(1). El reto está en llegar a conocer todas las bases genéticas de estos mecanismos, lo que sería igual que conocer la base molecular de dicha hiperexcitabilidad neuronal, que en definitiva es el eje sobre el que pivota la fisiopatología epiléptica. Los pasos establecidos para llevar a cabo el mapeo de los genes responsables de las diferentes epilepsias y síndromes epilépticos requiere una rigurosa sistematización, siendo de especial importancia el conocimiento detallado clínico y neurofisiológico de las diferentes epilepsias y síndromes epilépticos, para identificar a los individuos afectos y a los hipotéticos portadores, con el fin de seleccionar un pedigrí suficientemente amplio y en el que se pueda desarrollar la investigación genética. Ambas tareas están supeditadas a una adecuada infraestructura clínica(1,3). A partir de aquí comienza la investigación genética especializada, con los análisis de ligamiento, en los que se examina la extensión con la que un gen es heredado, y en donde adquiere su mayor importancia el poder contar con familias amplias en las que haya muchos sujetos afectos durante varias generaciones. La utilidad de los estudios de ligamiento se circunscribe al aislamiento de genes de epilepsias con patrón hereditario mendeliano y que son genéticamente homogéneas, sin embargo son las menos frecuentes pues la mayoría presentan un patrón hereditario complejo(1-3). La localización de un gen puede establecerse mediante el método de la clonación posicional, donde sólo se busca determinar el gen o genes responsables de la epilepsia, sin hacer valoraciones a priori de su función. Ejemplos de epilepsias que fueron mapeadas siguiendo éste método son la Epilepsia Mioclónica Progresiva de Unvericht - Lundborg, o la Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante. Asimismo se puede recurrir a la técnica del gen candidato, en donde se parte de información sobre la posible función de ese gen en la génesis del proceso epiléptico. Une tercera vía sería la combinación de las dos anteriores, un ejemplo de utilización de éste último método son las Crisis Neonatales Familiares Benignas(1). Posteriormente se pasa a la identificación de la proteína que es codificada por el gen afectado y a establecer la función biológica que desarrolla. Desde este momento ya es posible realizar un adecuado diagnóstico prenatal, al tiempo que se abren la puertas para futuros programas terapéuticos con el diseño de nuevos fármacos dirigidos específicamente en cada caso. No obstante aunque estas consideraciones generales son de necesario conocimiento para los clínicos, conllevan una complejidad que exige una formación específica en neurobiología y bioinformática que sobrepasan el enfoque de éste trabajo(1). (Figura 3). A continuación se describirán aquellos procesos epilépticos en los que se ha identificado un gen o genes responsables de su origen, tanto en procesos clásicamente conocidos como de etiología idiopática, como aquellos otros en los que la epilepsia forma parte de un cuadro más amplio, con una base estructural y/o metabólica que les confiere el calificativo de epilepsias sintomáticas. Se considerarán por este orden : * Epilepsias generalizadas idiopáticas. * Epilepsias parciales. * Epilepsias mioclónicas progresivas * Síndromes disgenéticos y anomalías cromosómicas. * Enfermedades metabólicas.
1) EPILEPSIAS GENERALIZADAS IDIOPÁTICAS. (EGIs) Representan un porcentaje que oscila entre el 30 y 40% de todas las epilepsias(1-3), compartiendo unas características clínicas y EEG que les proporcionan un rasgo diferencial con el resto. Usualmente tienen un inicio edad-dependiente y una actividad bioeléctrica cerebral de fondo normal, asociado a una exploración neurológica y un nivel cognitivo normales. Toda ellas han sido consideradas, desde hace mucho tiempo, el ejemplo genuino de la etiología genéticamente condicionada, conociéndose que tienen un 75% de concordancia en los gemelos monocigotos. Se ha logrado determinar en algunas de ellas el gen o genes responsables de su origen, mientras que en otras la investigación actual permite confiar en una próxima identificación. Se comentarán aquellas en las que se ha alcanzado un mayor grado de conocimiento : EPILEPSIA MIOCLÓNICA JUVENIL (EMJ) Es una de las primeras epilepsias en la que se detectó un gen responsable de su etiología, siendo Greenber et al. en 1988(19) los primeros en relacionarla junto con el patrón electroencefalográfico de punta-onda (p.o.) a 3½ - 6 Hz con la región HLA (Human Leukocyte Antigen) del cromosoma 6p en el locus denominado EJM1, corroborándose ocho años después por Serratosa et al.(20), mientras otros autores, casi simultáneamente, no lo consideraron así(21). En definitiva, se trata de una evidente confirmación de la heterogeneidad genética de la enfermedad, comprobándose con la descripción de otro locus responsable de la EMJ en el cromosoma 15q14(22), exactamente en la subunidad a7 del receptor colinérgico nicotínico (nAChR), así como en el cromosoma 8(23), específicamente en la región 8q24, que es la que contiene uno de los locus de las Convulsiones Neonatales Familiares Benignas y de la Epilepsia Ausencia Infantil. Se ha mantenido un persistente debate sobre la posibilidad de que el locus EJM1 del cromosoma 6p sea común a todas las EGIs, concepto superado y no admitido actualmente, aunque es una circunstancia que sí es coincidente en algunos casos muy específicos como son las crisis tónico clónicas generalizadas (CTCG) del despertar de inicio en la adolescencia, que efectivamente está ligada al locus EJM1(24), no ocurriendo así en los casos con este mismo tipo de crisis en la adolescencia pero con presentación en vigilia(25). Es por tanto un ejemplo mas de cómo dos fenotipos prácticamente superponibles tienen un genotipo diferente y la conclusión de que el grupo de epilepsias generalizadas idiopáticas traducen una heterogeneidad genética evidente. EPILEPSIA AUSENCIA (EA) Es conocida la aparición de este tipo de crisis, tanto de la Epilepsia Ausencia Infantil (EAI) como de la Juvenil (EAJ) en familiares de pacientes con EMJ, lo que llevó a considerar su posible localización genética en el locus EJM1 antes mencionado, si bien ha quedado suficientemente demostrado que no es así(6-26-27). En 1997 Sander et al.(28) determinan una asociación alélica de la EAJ con el locus GRIK1 del receptor kainato glutamato en el cromosoma 21q22.1, aceptando que la alteración del gen del receptor glutamato sería la responsable de la hiperexcitabilidad cortical generalizada de esta EGI. Un año mas tarde se describe(29) en una familia de 78 miembros que presentan EAI y CTCG con patrón EEG de p.o. a 3 - 4 Hz, un ligamiento a otro locus del 8q24. Se han desarrollado diversas investigaciones en modelos animales con punta onda generalizada y/o epilepsia ausencia, obteniéndose conclusiones útiles para la enfermedad humana correspondiente. Así en el ratón tottering se ha logrado obtener un modelo con descargas de p.o. a 6 - 7 Hz coincidentes con crisis mioclónicas, detectando una mutación en un canal voltaje sensitivo de Ca (a1A)(30). En el gen humano homólogo se ha comprobado la existencia de cuatro mutaciones similares en familias con un cuadro clínico consistente en ataxia episódica y migraña hemipléjica(31,32), pero aparentemente sin convulsiones. En la gran diversidad de mecanismos genéticos y fisiopatológicos que aparece en la epilepsia ausencia de ratones mutantes subyace un claro significado de herencia compleja, reflejando de alguna forma las múltiples mutaciones existentes en las EGIs humanas, aunque insistiendo algunos autores(33) en la alta susceptibilidad génica localizada en la región 8q24 para éste grupo. CONVULSIONES NEONATALES FAMILIARES BENIGNAS Es una EGI poco frecuente y que se presenta en recién nacidos a término en los primeros días de vida, disminuyendo y cediendo las crisis después de algunas semanas, desarrollando una epilepsia posterior sólo £ 15% de todos ellos. Hasta el momento actual se han localizado tres locus en diferentes cromosomas. El locus EBN1 en la región 20q13.3(34) y el EBN2 en el 8q24(35), el tercero no está plenamente identificado, pero su mapeo no tiene relación con los dos anteriores(36). Estas mutaciones afectan al código genético de una familia de canales de Potasio voltaje - dependientes(37,38) que tienen un papel preponderante en la regulación del estado de reposo del potencial de membrana, así como de la duración del potencial de acción, por lo que su alteración condiciona un déficit en la recuperación del balance iónico después de una descarga neuronal, con lo que se induce a que ésta sea repetitiva(37,38). El mayor interés de éste hallazgo es que representa el primer defecto genético descubierto que se relaciona directamente con la patología de un canal iónico dependiente de voltaje(1,3). Quizás pueda establecerse la pregunta de cual es la razón por la que esta anomalía no conlleva la persistencia de las convulsiones durante toda la vida y, por el contrario, ceden usualmente una vez superado el periodo neonatal(1). SINDROME DE LA EPILEPSIA DEL NORTE Se trata de un proceso de presentación en la infancia con herencia autosómica recesiva que conlleva la instauración de un retraso mental progresivo, descrita en el Norte de Finlandia por Hirvasniemi y cols.(39) y que suele iniciarse entre los 5 y 10 años de edad con CTCG y parciales complejas, con progresivo incremento hasta la pubertad, para decrecer después de esa etapa madurativa. Se asocia invariablemente retraso mental, que se pone en evidencia a partir de los 2 a 5 años del inicio de la sintomatología convulsiva. Por análisis de ligamiento se ha localizado la mutación genética en el cromosoma 8, en la región de un locus que codifica una proteasa denominada Captesina B(40). Dicha proteasa se distribuye ampliamente por el Sistema Nervioso (SNC) sin tener relación alguna con el proceso de excitabilidad neuronal, por ello se debate la razón que pueda explicar como este fenómeno patogénico condiciona la aparición de una epilepsia. En este sentido se considera que el defecto de la Captesina B es responsable del acumulo de un producto tóxico en las neuronas, provocando la degeneración celular y en consecuencia, secundariamente, el cuadro epiléptico. Otro gen involucrado en la aparición de éste síndrome, dentro de la misma región cromosómica, es el denominado gen 3(41), responsable de la codificación de la proteína asociada a Guanilato - Kinasa (GKAP), que es una proteína sináptica involucrada en los canales iónicos de las sinapsis. Actualmente se considera como muy presumible la hipótesis de que el Síndrome de la Epilepsia del Norte sea una un tipo de Ceroido Lipofuscinosis neuronal(1). CONVULSIONES FEBRILES Se encuentran ubicadas en el grupo IV de la clasificación de la ILAE(17), como una "situación relacionada" con la epilepsia, aunque con muy bajo riesgo de desarrollo de una auténtica epilepsia en etapas madurativas ulteriores, salvo las convulsiones febriles complejas que han sido vinculadas con la posible génesis de una posterior epilepsia del lóbulo temporal(42). Es una patología con alta incidencia, afectando del 2 al 5% de todos los niños por debajo de los cinco años de edad(43). Siempre se ha considerado la existencia de signos que apoyan la posible relación de un marcador genético con las convulsiones febriles, tanto por su mayor presencia en determinados grupos familiares, como por la mayor coincidencia en gemelos monocigóticos que en los dicigóticos. Finalmente, tras los pertinentes análisis de ligamiento, se ha relacionado con una mutación a nivel de 8q13.2(43). En 1997 Scheffer y Berkovic (44) realizan una detallada investigación en un amplio grupo familiar de más de 2.000 componentes y definen la existencia de un nuevo fenotipo epiléptico que denominan "Epilepsia generalizada con crisis febriles plus" ( CF+), consistente en la presencia de convulsiones febriles en la infancia, que se continúan con CTCG no siempre asociadas a fiebre por encima de los seis años de edad, cediendo usualmente todo ello al superar la adolescencia. El fenotipo completo de esté síndrome conlleva la presencia conjunta de otro tipo crisis, definiendo finalmente varios subgrupos, siendo conocidas las asociaciones con crisis de ausencia (CF+ con ausencias), con crisis mioclónicas (CF+ con crisis mioclónicas) y con crisis atónicas (CF+ con crisis atónicas) y epilepsia mioclónico-astática, añadiendo posteriormente(45) un grupo más con crisis parciales complejas (CF+ con crisis parciales complejas). El registro EEG presenta un patrón de descarga de p.o. generalizada, completando el fenotipo un espectro evolutivo amplio, que iría desde el típico de las EGIs (maduración intelectual normal, pronóstico favorable y trazado electroencefalográfico con actividad bioeléctrica cerebral de fondo normal ) hasta el de la epilepsias generalizadas sintomáticas y criptogénicas, en las que se produce una repercusión cognitiva y un pronóstico diferentes. En éste nuevo síndrome epiléptico se acepta la existencia de una heterogeneidad genética, sugiriéndose una herencia autosómica dominante con alta penetrancia, que puede ser modificada por otros genes, lo que condicionaría la posibilidad de varios fenotipos. Se han identificado cuatro locus diferentes, en la región 8q (FEB1), en 19p (FEB2), 2q y finalmente 19q. Este último descrito por Wallace y cols.(46), exactamente en la región 19q13.1, donde localizan la mutación del gen que codifica la subunidad b1 del canal de Sodio voltaje dependiente.
2) EPILEPSIAS PARCIALES. (EPs) Clásicamente no han tenido la misma consideración de obedecer a un origen hereditario, como las EGIs anteriormente reseñadas, aunque es conocido el hecho de cómo familiares de pacientes portadores de una EP tienen anomalías del EEG, focales y con más frecuencia generalizadas, en porcentajes significativamente mayores que los grupos control(1), lo que ha sido corroborado en los últimos años al describir diversos grupos de investigación nuevos síndromes epilépticos, localizando mutaciones genéticas en algunos de ellos y correspondiendo en un gran porcentaje a epilepsias parciales(3). Por tanto hoy se acepta que la mutación de un gen puede provocar hiperexcitabilidad neuronal localizada o generalizada, aunque en éste último caso sus efectos pueden ser modificados o potenciados por factores locales, con la consecuencia de una epilepsia parcial(47). Se describirán los síndromes en los que se han determinado mutaciones genéticas, así como aquellos de más reciente descripción. EPILEPSIA BENIGNA DE LA INFANCIA CON PUNTA CENTRO-TEMPORAL (EBICT) Es un ejemplo de epilepsia en la que los familiares de primer grado tienen un mayor número de anomalías electroencefalográficas, tanto focales como generalizadas, aunque curiosamente predominan ésta últimas. Las primeras investigaciones genéticas en éste síndrome sirvieron para desvincular su origen tanto con el locus EJM1(48) y como con el del X frágil(49). Más recientemente Neubauer y cols.(50) localizan genéticamente éste síndrome con una mutación de localización en el cromosoma 15q14, en la vecindad de la subunidad a7 del receptor nicotínico - colinérgico. Algo después ha sido mapeado en el cromosoma 16p12.11.2 un proceso que consiste en crisis convulsivas de origen rolándico, asociado a distonía inducida por el ejercicio(51), que de alguna manera puede relacionarse con el síndrome publicado anteriormente de convulsiones infantiles con carácter autosómico dominante y coreoatetósis paroxística(52) mapeado igualmente en el cromosoma 16. Por tanto podemos aceptar la existencia de varios fenotipos, relacionados con mutaciones en ésta región, que serían responsables de provocar hiperexcitabilidad neuronal a través de diversos mecanismos, en dependencia del gen afectado, como alteraciones en canales iónicos, en receptores, etc. EPILEPSIA NOCTURNA FRONTAL AUTOSÓMICA DOMINANTE (ENFAD) Éste síndrome fue descrito hace casi veinte años por Lugaresi(53) con la denominación de Distonía paroxística hipnogénica, afectando a pacientes jóvenes, dado que cerca del 90% de todos ellos tienen un inicio del proceso en las dos primeras décadas de la vida, con exploración neurológica y mental normales, detectando éste mismo resultado en los registros EEG interictales y exploraciones por imagen. Clínicamente se caracteriza por crisis nocturnas de breve duración y morfología frontal. Tiene una herencia autosómica dominante con penetrancia del 75% aproximadamente, aunque se han descrito casos esporádicos, mostrando una significativa variabilidad en el fenotipo, incluso dentro de una misma familia(1,3). Phillips y cols(54) localizan el gen de éste síndrome en el cromosoma 20q13.2 , y Steinlein y cols.(55) Identifican una mutación en la subunidad a4 del receptor colinérgico nicotínico (CHRNA4) en donde la serina reemplaza a la fenilalanina en el codón 248 de dicha subunidad, pero hoy se acepta que existe una heterogeneidad alélica, ya que en otras familias los mismos autores detectan una mutación diferente en el gen CHRNA4, como ha sido una inserción de leucina en el dominio transmembránico M2 del receptor(56). Recientemente el mismo equipo de investigación que identificó ésta epilepsia en el cromosoma 20q13.2, ha localizado en otra familia ligamiento al cromosoma 15q24(57), cerca de una concentración de subunidades de receptores de acetilcolina (a3, a5, b4). Sin embargo en otras familias con epilepsia nocturna frontal excluyen el ligamiento al 20q13.2 y al 15q24, lo que habla de la existencia, al menos, de un tercer locus pendiente de identificar(57). En la actualidad se considera que la alteración en la función del receptor CHRNA4 se traduciría en un incremento de la sensibilidad del mismo a la Acetilcolina, pero es aún un enigma el mecanismo por el cual desde aquí se llega a generar una epilepsia(1,3). EPILEPSIA PARCIAL FAMILIAR CON SINTOMAS AUDITIVOS O EPILEPSIA TEMPORAL LATERAL AUTOSÓMICA DOMINANTE Síndrome descrito en 1995 por Ottman y cols.(58), constituido por crisis parciales que se acompañan de sintomatología auditiva en forma de ruidos inespecíficos, comparados con el ruido de una maquinaria o de un timbre, de presentación familiar y al que se atribuye una herencia autosómica dominante con penetrancia del 70%. Estos autores hallaron un ligamiento al cromosoma 10q22.24, en el locus que codifica las subunidades b1 y a2 de los receptores adrenérgicos. Recientemente ha sido corroborado éste hallazgo en una familia vasca(59). EPILEPSIA ROLÁNDICA AUTOSÓMICA DOMINANTE CON DISPRAXIA DEL HABLA Se describe por Scheffer y cols. en 1995(60) como un síndrome con muchas semejanzas a la EBICT (crisis nocturnas, parestesias periorales y/o de la mano, componente tónico-clónico hemifacial y/o de extremidades y no pérdida de conciencia) que asocia a las crisis una dispraxia del habla y alteración cognitiva en las últimas generaciones. Se hereda con carácter autosómico dominante. En la familia inicialmente descrita mostraba una penetrancia del 100%, con incremento de la sintomatología en generaciones sucesivas, utilizándose este hecho para explicar el proceso con el concepto de la anticipación genética, con repeticiones anormales de un triplete de nucleótido. EPILEPSIA PARCIAL AUTOSÓMICA DOMINANTE CON FOCOS VARIABLES Síndrome descrito por Scheffer y cols. en 1998(61) que se hereda con carácter autosómico dominante con baja penetrancia, caracterizándose por iniciarse habitualmente al principio de la segunda década (predomina el comienzo a los 13 años), con crisis parciales diurnas de diferente morfología clínica y localización EEG (frontal, parietal, temporal y occipital) en individuos de una misma familia. Se asocia en más de la mitad de los casos con CTCG, detectando en el EEG intercrítico un foco de irritación paroxística focal muy activo, de diferente localización. La búsqueda de relación genética de éste síndrome con la ENFAD ha sido descartada, al ser excluida la mutación en el cromosoma 20q13.2(3). Sin embargo se ha indicado la posibilidad de ligamiento en el cromosoma 2q, estando pendiente de confirmación(61). No se conocen los mecanismos por los que una mutación genética puede producir focos de localización variable en una misma familia, aunque se ha postulado la posibilidad de focos displásicos microscópicos. CONVULSIONES INFANTILES BENIGNAS FAMILIARES Se conoce éste síndrome desde 1992 al ser descrito por Vigevano y cols.(62), que se inicia entre los 4 y 8 meses de edad, con crisis parciales de origen parieto-occipital y frecuente generalización secundaria, siendo normales la exploración clínica y electroencefalográfica interictal, así como los patrones de maduración psicomotriz. Se transmite con herencia autosómica dominante. Ha sido descartada una hipotética relación genética con las convulsiones neonatales familiares benignas, quedando por tanto excluida la mutación a nivel del cromosoma 20q13.3.(63). No obstante se ha localizado por análisis de ligamiento en cinco familias italianas en el cromosoma 19q11.13.(64) y en cuatro familias francesas en las que el proceso se halla asociado a coreoatetosis paroxística en el 16q(65), lo que define claramente la existencia de una manifiesta heterogeneidad genética. EPILEPSIA DEL LOBULO TEMPORAL FAMILIAR El interés despertado por la cirugía de la epilepsia refractaria, especialmente de las ubicadas en el lóbulo temporal, han incentivado la investigación de esta modalidad de síndrome epiléptico, buscando el posible origen genético(3). En 1996 Berkovic y cols.(66) describen 38 pacientes de trece familias, con crisis parciales simples y complejas de evolución benigna, de comienzo en la región mesial temporal, sugiriendo una herencia autosómica dominante edad dependiente. Dos años más tarde Cendes y cols(67) publican 36 casos de un total de once familias, con características similares, aunque no en todos los casos la evolución era favorable. Actualmente se acepta que son síndromes con herencia autosómica dominante con penetrancia del 60%, aunque sin descartar la posibilidad de transmisión por interacción de varios genes(3). Hasta el momento actual se ha investigado la posible relación genética con la epilepsia parcial familiar con síntomas auditivos, pero por análisis de ligamiento se ha descartado que tenga una ubicación en 10q22.24 como aquella(58).
3) EPILEPSIAS MIOCLÓNICAS PROGRESIVAS. (EMPs) Este grupo está constituido por un grupo de enfermedades que habitualmente en su inicio se presentan como una epilepsia generalizada sintomática, predominando el fenotipo mioclónico, sin ser en ningún caso exclusivo, a lo que se asocia ataxia y déficit cognitivo, además de otras combinaciones clínicas, pero siempre predominando su carácter progresivo(1,2). En la mayoría subyace una alteración metabólica, habiéndose identificado el marcador genético en algunas de ellas. ENFERMEDAD UNVERRICH - LUNDBORG Conocida con las siglas EPM1 es la enfermedad que podría considerarse prototipo de las EMPs, de inicio alrededor de los 10 años, con mioclonías y CTCG, facilitadas las primeras por el movimiento, estrés y estímulos sensoriales. La evolución es variable, incluso en pacientes de una misma familia, siendo en algunos casos la afectación muy discreta con supervivencias prolongadas, mientras que en otros el curso es fatal a los pocos años de su inicio(1,2). El defecto genético se ha localizado en el cromosoma 21q22.3(68-70) en el gen CST6 que codifica una proteína llamada Cistatina B(71), cuya función es la de inhibir una cisteína proteasa. No puede aceptarse una relación directa entre una proteasa y la hipexcitabilidad neuronal, por ello se postula que actuaría provocando una degeneración neuronal, apareciendo posteriormente la epilepsia como un fenómeno secundario. Este hallazgo ha sido demostrado por igual en las dos formas clásicas de la enfermedad, el tipo Báltico y el tipo Mediterráneo(72). Se ha investigado en modelos animales, con manipulación en ratones del gen de la Cistatina B, comprobando como desarrollan ataxia progresiva, que se relaciona con pérdida de células granulares del cerebelo, aunque sin que aparezcan crisis convulsivas ni mioclonías(73). EPILEPSIA MIOCLÓNICA PROGRESIVA TIPO LAFORA Referida con las siglas EPM2 se asemeja clínicamente a la EPM1, pero el ligamiento genético no es coincidente. Se inicia en la edad adolescente con un pronóstico fatal al cabo de una década, aproximadamente, de su inicio. La manifestación epiléptica comienza con CTCG, ausencias y drops attacks con sacudidas mioclónicas. Alrededor de la mitad de los pacientes asocian crisis parciales de origen occipital. La evolución del proceso aboca a una demencia progresiva, pérdida visual y finalmente vida vegetativa(1,2). La identificación genética del proceso la realizan Serratosa y cols(74,75). localizándose en el cromosoma 6q23.25 en el gen denominado EPM2A, que codifica una proteína tirosin fosfatasa (PTP) llamada Laforin(74-76), involucrada en diversos aspectos de la función neuronal, como el metabolismo glicogénico, la regulación de los canales iónicos y la transmisión sináptica, considerando que quizás la génesis de la epilepsia se desarrolle de forma secundaria a las alteraciones provocadas y no como consecuencia directa del Laforin. CEROIDOLIPOFUSCINOSIS NEURONAL (CLFNs) Se trata de un grupo de enfermedades heredadas con carácter autosómico recesivo que tienen como dato común el acumulo de un material de depósito en las neuronas, lo que lleva a la degeneración de las mismas y a la subsiguiente sintomatología neurológica, entre la que destaca inicialmente las manifestaciones epilépticas. Se identifican diferentes subgrupos, en función de la edad de presentación, poseyendo cada uno de ellos una peculiar característica ultraestructural del lipopigmento neuronal acumulado(1,2). Se conocen las siguientes CLFNs : *Forma infantil precoz (Enfermedad de Santavuori-Hagberg) * Forma infantil tardía (Enfermedad de Jansky-Bielchowsky) * Forma Juvenil (Enfermedad de Spielmeyer Vogt Sjögren, o enfermedad de Batten) * Forma adulta (Enfermedad de Kuf) * Formas atípicas o inclasificables. La forma infantil precoz ha sido localizada en el cromosoma 1p32(77), en el gen CLN1 que codifica la tiosterasa pálmitoil-proteína, enzima lisosomal involucrado en la modificación lipídica de proteínas. La forma infantil tardía clásica es provocada por la alteración del gen CLN2 que codifica una peptidasa lisosomal, estando ubicado en el 11p15(78). La forma juvenil, el subtipo más común de todas ellas, aparece como consecuencia de la mutación del gen CLN3, localizado en el cromosoma 16p12.1(79), codificando una proteína cuya función aún no es conocida. Posteriormente se han identificado veintitrés mutaciones diferentes de este gen(80), lo que en definitiva informa de una importante heterogeneidad genética de la enfermedad. Se ha descrito una variante Finlandesa de la forma infantil tardía, que se ha mapeado en el cromosoma 13q21.23(81), exactamente en un gen que codifica un polipéptido cuya función es aún desconocida. SIALIDOSIS (SÍNDROME DE MIOCLONUS CON MANCHA ROJO CEREZA) Se conocen dos tipos el I, que aparece en la infancia y el II de inicio algo más tardío, alrededor de los 10 años, siendo éste último de curso mas severo y con asociación de signos dismórficos. El tipo I aparece como consecuencia de la mutación de un gen localizado en el cromosoma 6p21.3(82), que codifica una glicoproteína específica, la a neurominidasa (sialidasa) que se conjuga con la b galactosidasa y forma un protector proteico. El gen del tipo II se ha localizado en el cromosoma 20q13(83). EPILEPSIA MIOCLÓNICA CON FIBRAS ROJO RASGADAS (MERRF) Epilepsia de origen en la infancia, aunque también descrita en la edad adulta, está caracterizada por crisis epilépticas, mioclónicas y tónico - clónicas, con fotosensibilidad positiva, asociado a miopatía, ataxia, y en ocasiones demencia, hipoacusia neurosensorial, atrofia óptica y neuropatía periférica o espasticidad. Como en todas las citopatías mitocondriales hay una gran heterogeneidad clínica, existiendo múltiples cuadros incompletos y procesos mixtos con características de MERRF y de encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios aplopéjicos ( MELAS)(84). Se ha detectado una mutación en la transición Adenina - Guanina ( A G) en el en el par nucleótido 8344 del DNA mitocondrial (mtDNA), lo que provoca una alteración específica en el gen del RNA de transferencia (tRNA) (gen Lys), que finalmente genera defectos en los enzimas del complejo I y IV del sistema de fosforilación oxidativa(85,86). Aunque la mutación 8344 es la más común no se ha podido comprobar en £ 20% de los casos, sugiriendo heterogeneidad genética, que de alguna forma se correspondería con la heterogeneidad clínica antes referida. Posteriormente se ha determinado la existencia de otra mutación, involucrada en la transición Timidinato - Citosina ( T C) del nucleótido 8356 en el mismo gen Lys(87). Por tanto se puede aceptar que la mutación que afecta al tRNA (Lys) tiene un papel esencial en la patogénesis del MERRF. Se considera que un importante número de funciones celulares involucradas en la excitabilidad neuronal tienen una estrecha relación con la producción y utilización de energía, por lo que es fácil llegar a la génesis de una epilepsia por ésta vía. Finalizado el análisis de las EMPs es preciso remarcar que representan un ejemplo ideal para comprender como es posible llegar a un fenotipo epiléptico similar (epilepsia mioclónica) a través de diferentes mutaciones genéticas, que condicionan unas veces anomalías en la producción de energía (MERRF), otras degeneración neuronal por depósito intracelular (Sialidosis, Ceroido Lipofuscinosis) y otras mecanismos proteolíticos (Enfermedad de Unverrich - Lundborg)(1).
4) SÍNDROMES DISGENÉTICOS Y ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS. Se comentarán por separado ambos grupos : SÍNDROMES DISGENÉTICOS : Dentro de los procesos considerados como integrantes del concepto de disgenesia cerebral van a considerarse dos apartados. El Complejo Esclerosis Tuberosa, de elevada significación en la génesis de una epilepsia y algunos de los Trastornos de Migración Neuronal, especialmente aquellos que unen los dos objetivos de ésta revisión, la manifestación clínica epiléptica y que hayan sido identificadas las mutaciones genéticas que las originan. ESCLEROSIS TUBEROSA El Complejo Esclerosis Tuberosa (TSC : Tuberous sclerosis complex) es una enfermedad con herencia autosómica dominante y heterogeneidad clínica incluso entre miembros de unas misma familia. En un elevado porcentaje de casos asocia retraso mental y epilepsia refractaria, usualmente espasmos infantiles o crisis parciales con generalización secundaria. Conceptualmente se considera que es una enfermedad que afecta a la piel y al sistema nervioso central, o a ambos. A ello se une la posibilidad de desarrollar hamartias, hamartomas y más raramente hamartoblastomas, en diversos órganos de la economía, incluyendo el cerebro, aseverándose que todo órgano o tejido puede verse afectado por ésta enfermedad, con exclusión del sistema nervioso periférico, músculo esquelético y glándula pineal(88). Han sido identificados dos genes responsables, localizados en el cromosoma 9q34 y en el 16p13.3, sin que hasta ahora se hayan podido determinar rasgos fenotípicos que permitan tener datos clínicos que posibiliten la diferenciación entre los afectados por una u otra alteración génica, no conociéndose tampoco casos en los que haya un genotipo con los dos genes involucrados(1). El gen detectado en el cromosoma 9q34(89) se ha denominado TSC-1, siendo responsable de la génesis de una proteína denominada hamartina, a la que se le atribuye una función como gen de supresión tumoral. El gen detectado en el cromosoma 16p13.3(90) se ha denominado TSC-2, que es el encargado de producir una proteína denominada tuberina, que tiene regiones similares a la proteína GAP, activadora de la guanosina trifosfatasa (GTPasa), molécula con una importante función de supresión tumoral(91,92). La alteración de uno u otro gen puede en primer lugar originar patología del desarrollo neuronal, que a su vez juega un papel esencial en la expresividad epiléptica.La tuberina se ha hallado en pequeños vasos de muchos órganos, incluyendo el cerebro, neuronas corticales y células de Purkimje del cerebelo, sugiriéndose que la mutación del gen TSC-2 juega un papel significativo en el desarrollo de tumores vasculares, tuberomas subcorticales y atrofia focal de la corteza cerebelosa, hallazgos habituales de los portadores de una Esclerosis Tuberosa(1). TRASTORNOS DE MIGRACIÓN NEURONAL La migración neuronal es un complejo proceso anatomofisiológico cuya alteración que ha adquirido un lugar preponderante en la etiología de las epilepsias, con un mayor conocimiento desde que las técnicas de neuroimagen (TC y RM) se comenzaron a utilizar en la investigación diagnóstica de estos procesos, aunque la identificación anatomopatológica se desarrolla fundamentalmente gracias al incremento de la cirugía de la epilepsia, por el examen de las piezas procedentes de exeresis quirúrgicas de los casos más refractarios al tratamiento farmacológico. Todos estos procesos tienen un hecho en común, la corteza cerebral está alterada, de ahí que siguiendo a Barcovich se hable genéricamente de displasias corticales(93). No todas estas alteraciones tienen la misma significación clínica, por ello se comentarán únicamente aquellas que se asocian más frecuentemente con epilepsia y que ya han sido identificadas genéticamente. LISENCEFALIA Éste término hay que interpretarlo conceptualmente dentro del contexto del Complejo Agiria - Paquigiria, definiendo ambas la ausencia (agiria o lisencefalia) o la disminución (paquigiria) de las circunvoluciones cerebrales y considerándose que la diferencia entre una y otra es meramente cuantitativa, existiendo entre ambos un amplio espectro de variedades e incluso, en un mismo paciente, combinaciones de las dos en diferentes regiones cerebrales(93,94). Al analizar la Lisencefalia se acepta que tiene un origen genético, habiéndose localizado dos mutaciones, una en el cromosoma 17p.13.3 y otra en el cromosoma X. Se conocen varios tipos, siendo dos los más frecuentes y mejor definidos : * Lisencefalia tipo I en la que el cortex está constituido por cuatro capas : - Capa molecular. - Capa con celularidad desorganizada y compuesta por neuronas con una morfología propia de las capas II, V y VI del cerebro normal. - Capa con muy escasa celularidad, resultante de una necrosis laminar que dificulta la migración neuronal. - Capa interna de neuronas cuya migración ha sido dificultada precozmente(93,95). Se acepta la existencia de dos subtipos de Lisencefalia tipo I, la Lisencefalia aislada (ISL : Isolated Lissencephaly sequence) y el Síndrome de Miller-Dieker (SMD). En ambos el debut clínico suele hacerse por medio de una epilepsia, muy frecuentemente con morfología de espasmos infantiles con o sin registro EEG hipsarrítmico(93-95). Los dos subtipos tienen un origen genético, localizándose una mutación en el cromosoma 17p13.3(96,97), en el gen LIS1 que codifica una subunidad del factor acetilhidrolaxa que se encarga de activar el desarrollo del cortex y de inactivar una molécula neuroreguladora (PAF : Platelet -Activating Factor). El mecanismo de acción, entre otros, de la molécula PAF se refleja en el desarrollo de la morfología neuronal y de las conexiones sinápticas, por lo que tiene una evidente relación con la excitabilidad neuronal(98). La diferencia genética entre una entidad y otra es que la Lisencefalia aislada (ISL) es considerada como un síndrome de afectación de un gen único (LIS1) y el Síndrome de Miller-Dieker aparece como consecuencia de la afectación de genes contiguos, de forma que los genes distales al Lis1 serían los responsables de la dismorfia facial que presentan éstos niños, a diferencia de los afectados por el otro subtipo en donde la dismorfia facial es mucho menos significativa(1,97). * Lisencefalia tipo II en la que anatomopatológicamente se detecta una mezcla de agiria, paquigiria y micropoligiria, muy desorganizada y con acumulos de neuronas orientadas de forma irregular, que están separadas por bandas de glia y sin tener la estructura en capas de la corteza cerebral(9,94). Este tipo se observa, entre otros, fundamentalmente en dos entidades, el Síndrome de Walker-Warburg y la Distrofia muscular congénita de Fukuyama. Estos procesos cursan con crisis epilépticas en porcentajes de hasta el 50% especialmente en los primeros cinco años de la vida y con registros EEG alterados en menor proporción(99). En las investigaciones genéticas realizadas se ha localizado el locus de la D.M.C. de Fukuyama en el cromosoma 9q31.33(100), aunque se considera que quizás ambos procesos sean la diferente expresión clínica de una misma entidad(101). HETEROTOPIAS NEURONALES Conceptualmente representan agrupamientos de neuronas normales en localizaciones inadecuadas, como consecuencia de una ausencia o detención del proceso de migración. Las manifestaciones clínicas de éste grupo de trastornos de migración neuronal son muy diversas, desde prácticamente ninguna y apareciendo como un hallazgo casual en la neuroimagen practicada por algún motivo como un traumatismo craneoencefálico, circunstancia no inusual en las heterotopias focales subcorticales, a síndromes neurológicos complejos en los que el componente epiléptico puede tener un gran significado(93). Se considera la existencia de tres grupos : * Heterotopias neuronales periventriculares (subependimarias). * Heterotopias neuronales focales subcorticales. * Heterotopias neuronales difusas (heterotopias neuronales en banda) (93). En el primero y en el último grupo se han identificado mutaciones genéticas. HETEROTOPIAS NEURONALES PERIVENTRICULARES De localización preferente en regiones occipitales, representan el acumulo de grupos de neuronas en las cuales no se llegó a iniciar el proceso de migración. Existe una forma que está ligada al cromosoma X y que sólo se presenta en mujeres, habiéndose localizado en la región Xq28(102), aceptándose la existencia de varios genes candidatos, destacando el que codifica la subunidad a3 del receptor GABA (GABARA3), lo que justifica que se produzcan alteraciones en la excitabilidad neuronal y en consecuencia crisis epilépticas. HETEROTOPIAS NEURONALES DIFUSAS (HETEROTOPIAS NEURONALES EN BANDA) Es una heterotopia muy extensa de morfología lineal paralela a la corteza, bilateral, simétrica, separada de ésta por una capa de sustancia blanca, por lo que también se conoce con la denominación de "doble cortex". Está prácticamente limitada al sexo femenino, habiéndose comprobado como los hijos varones de mujeres afectas, nacen con lisencefalia(93). La afectación genética ha sido localizada en la región Xq21-q24 que por análisis de alta resolución queda circunscrita en Xq22.3-q23(103), en el gen XLIS o DCX, que se denomina doblecortin y codifica una proteína con función íntimamente relacionada con el desarrollo del cortex(104,105). La mutación de éste gen provoca en el varón un cuadro muy severo con retraso mental y desarrollo de síndromes epilépticos muy refractarios al tratamiento, entre los que predomina el S. de West, originando una lisencefalia y características fenotípicas semejantes a las que muestran los afectados de la Secuencia Lisencefálica Aislada. Sin embargo en las mujeres el resultado es mas suave, con afectación mental y componente epiléptico menos intensos, traduciéndose estructuralmente en una heterotopia neuronal en banda. Este hallazgo ha aclarado como la lisencefalia no está obligadamente relacionada con mutaciones en el cromosoma 17, de forma que existe una heterogeneidad genética evidente, con resultado de un fenotipo similar.
ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS Dentro de éste apartado se considerarán tres procesos con una significativa incidencia, que asocian sintomatología convulsiva, en mayor o menor porcentaje, dentro de un amplio cuadro clínico en el que predominan las manifestaciones dismórificas, siendo éstas las que en una primera valoración del paciente sirven para la orientación diagnóstica. SÍNDROME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL: Es una enfermedad ligada al cromosoma X con patrón de herencia muy particular y en el que adquiere toda su significación el concepto de anticipación genética. Desde finales de la década de los 60 Lubs(106) describe la existencia de una anomalía citológica en un grupo de varones con retraso mental de una misma familia, con características dismórficas muy definidas y macroorquidismo, exactamente una constricción en la parte terminal de los brazos largos del cromosoma X, que desde entonces se conoce con el nombre de punto frágil. Posteriormente se logra localizar en la región Xq27.3, denominándose FRAXA, aunque también se describen otros puntos frágiles, conocidos como FRAXE y FRAF en la región Xq27-q28, pero sin que se les conozca repercusiones fenotípicas(14). El defecto molecular responsable de éste proceso es una expansión de una región repetitiva o triplete de la secuencia CGG (Citosina, Guanina, Guanina) localizado en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation)(107).La región repetitiva puede presentarse en los individuos de tres formas. Normal (2 a 50 copias del triplete) : transmitiéndose del padre a los hijos sin modificarse. Premutación : el gen muestra ya una expansión del triplete (50 a 200 copias), sin que estos individuos tengan síntomas, pero ya existe posibilidad de expansión en generaciones sucesivas, por lo que en los descendientes aparecerán sujetos afectos del síndrome. Mutación completa (más de 200 tripletes) : estos individuos son los que manifiestan la enfermedad. En los individuos afectos la zona del triplete sufre una metilación y por ello falta el producto génico, que es una proteína ligada al RNA (FMRP : FMR-protein), responsable en último grado de las manifestaciones clínicas. Los padres con una premutación la transmiten a las hijas, en las que no se desarrolla la expansión del triplete, pero sí en la descendencia de éstas. No obstante el 30% de las mujeres portadoras tienen cierto grado de déficit mental(107). El 25% de las personas con un síndrome de cromosoma X frágil pueden tener crisis convulsivas, aunque sin que se haya comprobado relación entre el número de copias del triplete y la frecuencia o severidad de las crisis, asimismo se detecta en el registro EEG puntas irritativas de localización centro - temporal, semejantes a las que se aprecian en la epilepsia benigna de la infancia con puntas centro-temporales(1,108,109). SÍNDROME DE ANGELMAN: Síndrome descrito en 1965(110) se caracteriza por un retraso mental severo, ausencia de lenguaje, ataxia, prognatismo, micro y braquicefalia, risa inmotivada, hiperactividad y alteraciones del registro EEG asociado en un elevado porcentaje de casos a crisis epilépticas, que suelen decrecer al inicio de la pubertad, con morfología muy variada, desde crisis de ausencias a espasmos infantiles aunque predominando los estados de mal mioclónico(11). Posee unos mecanismos genéticos de herencia que representan el ejemplo ideal para comprender el concepto de imprinting genómico, uno de los modelos hereditarios que no se atienen al modelo mendeliano y que representa la diferencia de función existente entre determinados genes maternos y paternos tras sufrir una inactivación por la metilación de la citosina en los dinucleótidos C-G (citosina-guanina) durante la gametogénesis(12). En el 70% de las ocasiones el Síndrome de Angelman obedece a una delección del cromosoma 15q11.13 materno (cuando es el paterno da lugar al Síndrome de Prader Willi), el 5% como consecuencia de una disomía uniparental (presencia de dos cromosomas homólogos procedentes de un mismo padre o madre) del cromosoma 15 paterno en este caso, un 3% mutaciones en las que afecta a la metilación del centro del imprinting del cromosoma 15 materno y el 20-25% restante a mutaciones de novo en un único gen aún no identificado(1,12). La región 15q11.13 comprende un número de genes directamente implicados con la excitabilidad neuronal, especialmente los que procesan dos subunidades de receptores GABA(111), la a5 (GABRA5) y la b3 (GABRB3), así como el gen UBE3A(112) (Ubiquitin-proteína) responsable del fenotipo de estos pacientes. En los casos de metilación anormal del centro del imprinting se afecta casi exclusivamente el gen UBE3A, por ello se desarrolla el fenotipo característico, pero sin embargo el componente epiléptico es notablemente más leve que en los casos secundarios a delección(10). En el modelo animal con ratones y tras la manipulación del gen GABRB3, se ha podido comprobar el desarrollo de una importante disfunción neurológica, incluyendo convulsiones, apreciando simultáneamente como en las neuronas del hipocampo decrecía notablemente la respuesta al GABA, lo que ha hecho sospechar que quizás haya otro gen afectado en la región del cromosoma 15 que codifique ésta función, aparentemente íntimamente relacionada con la epilepsia(113). SÍNDROME DE DOWN Se asocia a crisis epilépticas en el 5 al 10% de los casos(114), justificándose tanto por las anomalías estructurales del cerebro como por factores médicos generales (cardiopatías, mayor facilidad para las infecciones, etc.). Hay dos picos de máxima incidencia, uno en el primer año de vida, habitualmente en forma de espasmos infantiles(115) jugando aquí un papel muy significativo la patología perinatal sobreañadida, y otra en la cuarta o quinta década de la vida como consecuencia de cambios neuropatológicos cerebrales similares a los que aparecen en la enfermedad de Alzheimer(116). Sin embargo en sólo un 10% de portadores de una enfermedad de Alzheimer se presentan crisis convulsivas, frente a un 70% de los sujetos con Síndrome de Down en esos límites de edad señalados(116). Por ello se considera que debe existir un factor inherente a éste último que justifique la diferencia, que puede estar reflejado en múltiples cambios estructurales del cerebro, como una disgenesia cortical con descenso de interneuronas GABAérgicas, espinas dendríticas de morfología anormal, o alteraciones intrínsecas de la membrana neuronal. Junto a ello y en investigaciones realizadas sobre SNC de fetos de síndrome de Down, se han apreciado alteraciones en los canales de Sodio(117). Por otra parte no hay que olvidar que en la enfermedad de Unverricht - Lundborg la anomalía genética se ha mapeado en el cromosoma 21(118), por lo que se considera que quizás la investigación génica defina en el futuro la existencia de mutaciones específicas que justifiquen las crisis en el Síndrome de Down(1).
5) ENFERMEDADES METABÓLICAS Las enfermedades metabólicas son típicamente autosómicas recesivas y producen alteraciones cerebrales difusas y multisistémicas. Muchas de ellas se acompañan de convulsiones, que pueden aparecer como consecuencia de diversos mecanismos, como una disfunción del metabolismo energético cerebral, o de la producción o cambio de la neurotransmisión, o de las organelas intracelulares(1). De las múltiples enfermedades metabólicas existentes se considerarán cuatro por su especial interés dentro de los diagnósticos diferenciales de los procesos convulsivos. PIRIDOXIN DEPENDENCIA Es una enfermedad poco frecuente, que cursa con convulsiones intratables en la infancia. Las crisis comienzan en las primeras horas o días de vida, pudiendo en ocasiones ser reconocidas en la vida prenatal por la madre. Las anomalías electroencefalográficas se definen, habitualmente, como una alteración paroxística multifocal y tanto la clínica como las manifestaciones neurofisiológicas responden, en un breve período de tiempo, a la administración intravenosa de piridoxina. El control continuado de las crisis requieren el empleo de piridoxina durante toda la vida(1). El trastorno de base se circunscribe a un déficit enzimático, exactamente la decarboxilasa del Ácido Glutámico (GAD) (119), que se encarga de catalizar la conversión de Ácido Glutámico a Ácido g aminobutírico (GABA), para lo que necesita como cofactor la forma aldehído de la B6, la Piridoxal-5´-Fosfato (PLP). Ante éste fallo se produce un descenso de la concentración de GABA(120), neurotransmisor inhibidor por excelencia, con lo que se facilita la aparición de convulsiones. El gen del GAD se ha localizado en el cromosoma 2q31(121). En consecuencia la piridoxín - dependencia representa una mutación de la función íntimamente relacionada con la hiperexcitabilidad neuronal. DEFICIENCIA DE BIOTINIDASA (BTD) La biotinidasa se recicla desde la biotina en su forma libre, siendo esencial para el metabolismo de ácidos grasos, carbohidratos y aminoácidos. Ante una situación de déficit de biotina, las carboxilasas quedan inactivas, produciéndose una deficiencia múltiple. La BTD es una enfermedad poco frecuente y que se manifiesta en la infancia temprana con convulsiones, hipotonía, hipoacusia neurosensorial, ataxia, diarrea, rash y alopecia, presentándose con una frecuencia de 1:110.000 en su forma clásica y de 1 : 130.000 en la forma de déficit parcial, estando suficientemente justificado realizar un screening de biotinidasa ante un niño con convulsiones refractarias a los diversos tratamientos empleados, especialmente si se trata de espasmos infantiles o crisis mioclónicas, ya que responderá únicamente al administrar biotina. El EEG traduce o un patrón de paroxísmo - supresión, o una alteración paroxística multifocal(122). La BTD se origina por una mutación cromosómica localizada en 3p25(123), teniendo la mitad de los niños sintomáticos una delección de 7 pares de bases y otra tercera parte la inserción de un par de bases en uno de los alelos del gen de la biotinidasa, produciendo un péptido anómalo. También se ha mapeado un gen transportador de GABA en el cromosoma 3p25-p24(124) considerándose hasta ahora, asimismo, un gen candidato de éste proceso. HIPERGLICINEMIA NO CETÓTICA (NKH) Es una alteración primaria del metabolismo de la Glicina, que provoca un excesivo acumulo de la misma en el liquido cefalorraquídeo (LCR). Se manifiesta en el período de recién nacido como una encefalopatía mioclónica, con letargia extrema, rechazo del alimento, hipotonía y apnea, con asociación todo ello de convulsiones intratables y patrón de paroxismo - supresión en el registro electroencefalográfico. Es de alto valor diagnóstico la existencia de un cociente de glicina LCR / plasma superior a 0,08 (valores normales < 0,02) (125). El trasfondo metabólico del proceso radica en un déficit de Glicina decarboxilasa, que es parte de un complejo multienzimático mitocondrial encargado de catabolizar la glicina, estando formado por cuatro elementos proteicos : * Proteína P : Glicina decarboxilasa, dependiente del fosfato de pìridoxal. * Proteína H, transportadora de electrones y que contiene ácido lipoico. * Proteína T, enzima dependiente del tetrahidrofolato. * Proteína L o lipoamida deshidrogenasa(125). La mayoría de los pacientes con NKH carecen de proteína P, habiéndose mapeado el gen en el cromosoma 9p 23-24 (126). Existen formas de presentación tardía. Una de ellas a partir del segundo y tercer trimestre de la vida, con crisis convulsivas y retraso mental de mayor o menor grado. Otra aparece aún en épocas posteriores de la niñez, con diplejía espástica progresiva y atrofia óptica, pero sin afectación cognitiva. Estas formas de presentación tardía aparecen como consecuencia de anomalías en la proteína H o T respectivamente(125). La glicina actúa como neurotransmisor inhibidor en la médula, tronco cerebral y cerebelo, pero juega un papel excitador en la corteza cerebral, al provocar una activación de los receptores de N-Metil-D-Aspartato (NMDA), conociéndose que el sistema multienzimático mitocondrial de la glicina se distribuye en el SNC de forma similar a la de los receptores NMDA, por lo que sostiene la hipótesis de que un exceso de glicina induce la sobreexcitación de dichos receptores, y en consecuencia la manifestación convulsiva. El efecto de neurotransmisión inhibidora mencionado en primer lugar, explicaría los episodios de apnea y el hipo de los pacientes portadores de una NKH) (127). ENCEFALOPATÍA MITOCONDRIAL, ACIDOSIS LÁCTICA Y EPISODIOS APLOPÉJICOS (MELAS) Proceso de herencia materna, como toda la patología mitocondrial, se define por la existencia de tres hechos fundamentales : * Episodios de apoplejía focal (hemiparesia, hemianopsia, o ceguera cortical) que se traducen en anomalías en las exploraciones por imagen (TC o RM). * Acidosis láctica o fibras rojas rasgadas, o ambas. * Al menos dos de los siguientes síntomas : Convulsiones focales o generalizadas, demencia, cefaleas recurrentes, vómitos episódicos, y talla baja(129). La heterogeneidad clínica es frecuente, como ocurre en otras citopatías mitocondriales, de forma que se han hallado casos de MELAS sin acidosis láctica, o de aparición muy tardía, e incluso casos con manifestación mixta de un MELAS con Encefalopatía micoclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF). El origen de la enfermedad se localiza en una mutación del punto de RNA mitocondrial de transferencia (RNAt) que causa la transición de adenina a guanina, siendo el mas común el nt 3243(129). La proporción de mutación es mas alta en aquellos que cursan con apoplejía y convulsiones(130). Esta misma mutación se ha encontrado en otros procesos, como la oftalmoplejía externa progresiva con historia familiar de enfermedades neuromusculares y en familias con diabetes mellitus tipo II asociada a hipoacusia neurosensorial y herencia materna conocida con las siglas MIDD (Mitochondrial Inherited Diabetes Deafness) (131). En el 10% de los casos de MELAS se ha encontrado otra mutación en el nt 3271 del mismo gen codificante del RNAt, donde se detecta una transición Adenina - Citosina(128). Las convulsiones inicialmente aparecen como consecuencia de la acidosis láctica, pero el daño cerebral inducido por la recurrencia convulsiva puede crear un substrato epiléptico(1).
CONCLUSIÓN En el momento actual las novedades en el campo de la genética se evidencian día a día, circunstancia claramente reflejada en el área de la epilepsia. Sin embargo las innovaciones que sin duda irán apareciendo a corto y mediano plazo permiten aseverar que actualmente conocemos sólo la superficie de éste impresionante campo de investigación(1). En definitiva los avances más sorprendentes de la neurología de los últimos veinticinco años quedan reflejados en las exploraciones por imagen, pero sin duda las revelaciones que nos ofrecerá la genética serán espectaculares en las primeras décadas del siglo XXI. Los mutaciones genéticas pueden provocar alteraciones a muy diferentes niveles, dentro del proceso de excitabilidad neuronal, desde anomalías en la función de los canales ionicos a déficit en la producción y metabolización de neurotransmisores. En otras ocasiones las consecuencias genéticas son mas difusas, como lesiones de la estructura neuronal o de la conexión sináptica, e incluso disturbios del metabolismo celular con la subsiguiente degeneración de dicha neurona. Todo ello trae como consecuencia la aparición de las diferentes manifestaciones clínicas de la epilepsia, con las características específicas de cada caso, que configuran un fenotipo determinado(1,3). El reto actual de la neurobiología es encontrar los mecanismos íntimos que relacionan cada genotipo con un fenotipo exacto, pues se tiene constancia de cómo una misma expresividad clínica puede obedecer a diferentes genotipos, e incluso un mismo genotipo puede traducir manifestaciones no coincidentes. No obstante el camino se ha iniciado, debiendo asumir que es fundamental un trabajo meticuloso por parte de los clínicos para ir definiendo con precisión el espectro sintomatológico de la epilepsia, base imprescindible para que los genetistas puedan investigar con casos seleccionados, llegando al conocimiento de las repercusiones fisiopatogénicas que se traducen en alteraciones de las proteínas codificadas por cada gen mutante(1). La ayuda de la genética es incalculable en la práctica clínica al alcanzar diagnósticos precisos y pronósticos más exactos, pero servirá asimismo para obtener fármacos más idóneos al poder actuar sobre la anomalía exacta originada(132,133). Finalmente se abre la puerta al consejo genético y al diagnóstico prenatal, de especial interés en algunos procesos de pronóstico invariablemente negativo como las EMPs. Pero en otras muchas epilepsias, con pronósticos diferentes, habrá que reconsiderar la conveniencia de realizar los diagnósticos prenatales y analizar como debe ofrecerse la información a los padres y/o familiares, para lo que sería de gran interés contar con la participación de genetistas expertos e incluso, en último grado, con comités de ética médica para evitar errores lamentables, que pueden conducir a originar situaciones de ansiedad y temor familiar ante procesos que habitualmente evolucionan favorablemente(3).
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