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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LAS LEUCODISTROFIAS
Características generales. Las enfermedades desmielinizantes son aquellas que se caracterizan por presentar destrucción de la mielina en el curso de su evolución. La mielina afectada puede localizarse predominante o exclusivamente en el sistema nervioso central (SNC) o en el sistema nervioso periférico (SNP). La alteración puede ser primaria, por defecto en la codificación genética de las enzimas encargadas de su formación o de su mantenimiento, o secundaria de caracter tóxico, vascular o infeccioso/inflamatorio. La desmielinización puede condicionar la sintomatologia de la enfermedad o ser un signo más de la misma. En función de su severidad se comportan como dismielinizantes, cuando la mielina formada es de calidad y/o cantidad anormal, o desmielinizantes cuando la mielina es supuestamente normal en origen y se destruye posteriormente. El término de leucodistrofia se reserva a las enfermedades desmielinizantes que presentan afectación primaria y predominante de la mielina del SNC, aunque en alguna de ellas se afecta ademas el SNP, producida por déficit enzimático y de origen genético hereditario. Es un término contrapuesto al de poliodistrofias donde la afectación predomina en la sustancia gris del SNC y excluyente de:
Caracteristicas clínicas. Aunque presentan algunos rasgos diferenciales, la sintomatologia es bastante esterotipada. Los signos clínicos están mas en relación con la edad a la que se presenta la desmielinización que con la naturaleza de la misma. Se manifiestan fundamentalmente por alteraciones motoras y visuales. Las crisis son raras y el deterioro cognitivo no es precoz, apareciendo con la afectación axonal secundaria. La desmielinización de los tractos cerebroespinal, (corticobulbar/corticoespinal), cerebelo, nervios ópticos, via geniculocalcarina y nervio periférico condiciona la sintomatologia en función de la severidad de la afectación que se presenta en cada una de ellas. En el lactante predomina la detención e involución del desarrollo psocomotor, con irritabilidad, dificultad de alimentación y sindrome piramidal que condiciona postura en opistótonos. Es frecuente la atrofia óptica y ceguera. El sintoma inicial mas constante a partir del primer año es la alteración de la marcha; atáxica o espástica con hipotonia axial, que a veces permanece como única manifestación durante varios meses, hasta que se añaden síntomas de deterioro cerebral, como alteraciones de la conducta y del aprendizaje. A partir de los cinco años son los sintomas mentales los primeros que aparecen: problemas de comportamiento e hiperquinesia en la primera fase y déficit de atención, de concentración, del aprendizaje y del lenguaje mas tarde. Posteriormente se desarrollan parálisis espasticas progresivas , movimientos anormales y espasmos tónicos, con evolución a un estado demencial y una rigidez de descerebración, que conduce a la muerte inexorablemente. En el adulto son los síntomas psiquiatricos los que preceden durante largo tiempo a los sintomas neurológicos, o constituyen ellos solos el cuadro clínico. Anatomia Patologica.
Clasificación. Forman un grupo heterogeneo atendiendo a su origen (Tabla 1). La enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática son esfingolipidosis. La X-adrenoleucodistrofia es una enfermedad peroxisomal. La enfermedad de Pelizaeus Merzbacher de debe a una deficiencia de una proteina principal de la mielina. La enfermedad de Canavan al efecto tóxico de un neurotransmisor-like, normalmente confinado en cortex. La enfermedad de Alexander, producida por una anomalia del astrocito, se incluye tradicionalmente entre las leucodistrofias aunque probablemente no sea hereditaria y la desmielinización sea secundaria. La inclusión de la X-adrenoleucodistrofia en este grupo es relativamente reciente. Los primeros casos se describieron en 1923 como encefalitis esclerosante, asimilandolos a la enfermedad de Schilder (encefalitis esclerosante periaxial difusa) , que recibió el nombre de Schilder-Addison al detectarse la presencia de insuficiencia suprarrenal y hasta 1970 no se introdujo el nombre de adrenoleucodistrofia, considerandola dentro del grupo de las leucodistrofias aunque es muy evidente la presencia de reacción inflamatoria en las zonas activas perilesionales, en razón de su carácter primario metabólico hereditario, producido por déficit enzimático.
Tabla 1 Diagnóstico: La sintomatologia clínica, los examenes de orina y plasma y los estudios neurofisiológicos orientan el diagnóstico que se confirma con la determinación de la actividad enzimática correspondiente. Para ello se utilizan concentrado de leucocitos o cultivo de fibroblastos obtenidos a partir de una biopsia de piel del antebrazo. La RNM es imprescindible. Siempre se observan alteraciones en la sustancia blanca en T2, que en ocasiones preceden a la clínica. La localización sugiere el tipo de leucodistrofia, excepto en la enfermedad de Alexander. La biopsia de nervio se realiza para confirmar el diagnostico en las leucodistrofias que cursan con transtornos de la marcha y presentan signos de neuropatia periférica. Tiene la ventaja de proporcionar antes el diagnóstico y la desventaja de ser mas cruenta. El diagnóstico definitivo reside en estudios enzimáticos y genético-moleculares. Diagnóstico diferencial. Se realiza con otros procesos que cursan con desmielinización (Tabla 2), de los que se diferencia por su carácter primario, por su origen genetico y la ausencia de reacción inflamatoria. El diagnostico diferencial con otros procesos metabólicos degenerativos se realiza con cada leucodistrofia concreta, atendiendo a sus caracteristicas clínicas, bioquímicas, de neuroimagen y genético-moleculares. La diferencia con los procesos que afectan a la sustancia gris radica en la propia naturaleza de la afectación que condiciona en las leucodistrofias una menor frecuencia de crisis comiciales y de transtornos cognitivos, que se manifiestan cuando la destrucción de mielina afecta al axon.
Tabla 2
Enfermedad de Krabbe. Krabbe, en 1916 descubrió macrofagos multinucleados conteniendo galactocerebrósido (células globoides) en la sustancia blanca del cerebelo en una esclerosis cerebral infantil familiar progresiva. Se produce por deficiencia en galactosilceramidasa (galactocerebrosido-beta-galactosidasa), que es un enzima lisosomal que transforma la galactosilceramida en ceramida y galactosa. La transmisión es autosómica recesiva. Se ha clonado y secuenciado el gen en el cromosoma 14q21-31. Es posible el diagnóstico prenatal. Clínica. La forma típica es la neonatal, que comienza entre los 3-6 meses, con curso rápido y fatal. Se caracteriza por irritabilidad, problemas de alimentación, disminución del contacto con el medio y rigidez generalizada de predominio en extremidades, tronco y cuello. Son frecuentes los espasmos tónicos y los movimientos clónicos de extremidades, inducidos por todo tipo de estimulaciones y la tendencia a la postura en opistótonos. Primero aparece el piramidalismo, luego la afectación del nervio periférico, con lo que los reflejos se deprimen y disminuye la espasticidad. Hay atrofia optica que conduce a la ceguera, con nistagmus pendular. Ocasionales crisis, dificiles de distinguir de los espasmos musculares y contracturas clónicas. Diagnóstico. Aumento de proteinas en el líquido cefaloraquideo. La actividad de la galactosilceramidasa en leucocitos o fibroblastos está muy disminuida. La detección de heterocigotos plantea dificultad por el solapamiento de los valores de la actividad enzimática entre normales y portadores, sobre todo en caso de homocigosis con polimorfismo T-C. La afectación del nervio sural es precoz y su examen ultraestructural puede ser decisivo cuando no se pueden realizar estudios enzimáticos o en casos de seudodeficiencia. Precozmente se ven células globoides y de schwan con numerosas inclusiones tubulares huecas rectas o curvadas, con estriación longitudinal de aspecto cristaloide. Otras formas de presentación Formas fulminantes, con comienzo antes de los tres meses Un 10% de los casos tienen un comienzo infantil tardío o juvenil Formas con neuropatía periférica predominante, con flacidez, hipomotilidad y debilidad. Hiporreflexia y disminución de la velocidad de conducción nerviosa (VCN). Debe hacerse el diagnóstico diferencial con la neuropatia hipomielinizante. Formas con crisis comiciales: Existe deterioro cognitivo, crisis, espasmos infantiles. Formas neonatales y tardías. Radiologia: La RNM permite apreciar desmielinización de comienzo en zonas periventriculares de las regiones posteriores de los hemisferios cerebrales, extendiendose o comenzando en ocasiones por las anteriores (Foto 1).
Leucodistrofia Metacromática. La leucodistrofia metacromática (LDM) se debe a deficiencia en arilsulfatasa A, o excepcionalmente a una proteina activadora, que produce un acúmulo de galactosil sulfátido intralisosomal en la sustancia blanca del sistema nervioso central y periférico, así como lactosil sulfátido en riñones, vegiga y otras vísceras. El gen de la arilsulfatasa A se encuentra próximo al final del brazo largo del cromosoma 22q13-31, identificandose varias mutaciones relacionadas con diferentes evoluciones clínicas. El cuadro clínico típico comienza en el segundo año de la vida, pero hay formas menos agresivas de inicio en la edad escolar o en la adulta, con cursos clínicos mas variados. Es importante conocer que sujetos normales pueden tener niveles extremadamente bajos de arilsulfatasa A, complicando la detección de portadores entre los familiares de enfermos de LM, de casos presintomáticos y el diagnóstico prenatal. Signos clínicos. La forma infantil representa el 60-70% de todos los casos. Comienza habitualmente al principio del segundo año con alteraciones de la marcha, mostrando debilidad distal de extremidades inferiores, con marcha en steppagge, arreflexia y pies cavos, típico de la neuropatía desmielinizante que se presenta al comienzo de la enfermedad. Progresivamente, van superponiendose signos de afectación central, con hiperreflexia y alteraciones cognitivas. En la primera fase se observa gran disminución de la VCN tanto motora como sensitiva y EMG normal, como corresponde a una neuropatia desmielinizante. Las proteinas pueden estar elevadas en LCR. La RNM muestra una señal hiperintensa en sustancia blanca periventricular en región occipito-parietal en T2, que no se modifica con gadolinio y puede no observarse en la TAC. Tras un periodo variable entre 6 a 18 meses, aparecen signos de afectación central al tiempo que los signos motores progresan, la marcha se hace dificil y se pierde, así como la sedestación y el control cefálico, con hipotonia axial. Aparece hiperreflexia y espasticidad de extremidades, con dolor a su movilización y temblor intencional en las superiores. Disartria y disfagia revelan afectación bulbar. Puede haber alteración visual con atrofia optica y coloración grisacea de la mácula, con mancha rojo-cereza y crisis de forma excepcional. El depósito de sulfátidos en la mucosa puede ocasionar papilomatosis con alteración de su función y aumento de su tamaño. En estadíos terminales el enfermo yace rígido en posición de decorticación, con espasmos tónicos provocados por estímulos, irritabilidad y llanto, con atrofia muscular y signos seudobulbares. La muerte aparece hacia los 3-12 años, dependiendo de la edad de comienzo. Diagnóstico. La cromatografia de capa fina del sedimento urinario muestra un aumento de sulfátidos, importante para descartar seudodeficiencias. La actividad enzimática de la arilsulfatasa (AS), usando cerebrosido sulfato como sustrato, en leucocitos o fibroblastos está severamente disminuida o ausente. En raros casos la actividad es normal, estando disminuida la proteina activadora, confirmandose con anticuerpos específicos. En los casos de discrepancia entre signos clínicos y bioquímicos o en nuestro medio donde el diagnostico bioquímico se retrasa habitualmente, es útil la observación de los depósitos de sulfátidos en las células de schwan y macrófagos en biopsia de nervio o conjuntival. La biopsia de nervio sural, ademas de confirmar el diagnóstico, tiene el interés adiccional de permitir el diagnóstico de otros procesos, que como las formas tardías de la leucodistrofia de krabbe pueden simular esta entidad, con la que debe hacerse el diagnóstico diferencial. Debe medirse la actividad enzimática de la AS en leucocitos o fibroblastos de los familiares del enfermo para detectar casos presintomáticos o heterozigotos y en vellosidades coriales para el diagnóstico prenatal. El diagnóstico genetico-molecular es esencial para el sceening familiar y el diagnóstico prenatal. Se han identificado varios defectos moleculares en enfermos de LDM. El alelo I se asocia a la forma infantil, con ausencia de actividad enzimática. El alelo A permite generar pequeñas cantidades de enzima, asociandose a la forma juvenil o del adulto. El gen de la proteina activadora se ha localizado en el cromosoma 10. Diagnóstico diferencial. Los sintomas iniciales son típicos de la neuropatía desmielinizante con que se presenta la enfermedad, por lo que debe distinguirse de otras neuropatías desmielinizantes que se manifiestan a esta edad como la NSMH tipo III o enfermedad de Dejerine-Sottas, formas tardías de la Leucodistrofia de Krabbe y raramente distrofias musculares congénitas con desmielinización central y periférica. Otros procesos que deben considerarse son miopatías congénitas, atrofias espinales, distrofia neuroaxonal, paraplejia espástica de Strumpell-Lorraine, deficiencia múltiple de sulfatasas o diplejia espástica de origen hipoxico perinatal, que se descartan facilmente con el estudio EMG. Pseudodeficiencia de arilsulfatasa (Pd). El gen de la Pd es alélico con el de la LDM y se encuentra en el 10% de la población normal.Homocigosis para la Pd o heterocigosis de Pd con el alelo de la LDM ocasiona niveles muy bajos de AS, con lo que puede ser tomado como enfermo de LDM en estadío preclínico un familiar sano. En el diagnóstico prenatal es importante conocer si alguno de los padres portan el gen de la seudodeficiencia porque si el feto hereda el gen de la seudodeficiencia junto con el gen de la leucodistrofia metacromática puede exhibir bajos niveles de arilsulfatasa y a un falso diagnóstico de LDM. Todo individuo con una actividad de AS entre 10-15%, sin sulfatiduria, en principio debe ser considerado como portador del gen de la Pd y confirmarse por análisis del DNA o con el test de sobrecarga de sulfátidos con C14 en cultivo de fibroblastos, amniocitos o vellosidad corionica. Formas tardías. La LDM puede aparecer en la edad escolar, adolescencia e incluso en la edad adulta. En estas formas cobran mayor importancia las alteraciones centrales con cambios mentales y de la personalidad que se añaden a las alteraciones de la marcha. La disminución de la VCN y la proteinorraquia son menos acusadas. Tratamiento. No existe tratamiento etiológico. Se ha realizado transplante de médula osea, consiguiendose detener temporalmente el curso de la enfermedad, aunque es necesario un periodo de seguimiento mayor de los casos transplantados. Debe intentarse en casos con mínima afectación neurológica, como familiares del caso índice en estadío preclínico. El tratamiento preventivo de la enfermedad se basa en la detección de heterocigotos y el diagnóstico prenatal.
Leucodistrofias sudanófilas. Es un grupo heterogéneo de transtornos genéticos, que se caracteriza por acúmulo de lípidos sudanófilos en las células microgliales y astrocitos de la sustancia blanca afectada. Excepto en la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, no se ha encontrado ninguna anomalía específica, observandose degeneración de la mielina y liberación de lípidos sudanafilos. Forma infantil precoz. Se afectan ambos sexos. Familiar o esporádico. Se afectan ambos sexos. El comienzo es muy precoz, antes de los tres meses, con parálisis espastica, atrofia óptica y ceguera. Hay crisis y neuropatía períferica ocasionales, así como microcefalia. El LCR es normal. Forma infantil tardía. Es familiar o esporádico y se afectan ambos sexos. El comienzo se situa entre los tres y siete años. El curso es prolongado hasta la edasd adulta, con deterioro neurológico progresivo. Incordinación, espasticidad, movimientos involuntarios, raras crisis, nistagmus y atrofia óptica.
Enfermedad de Pelizaeus Merzbacher. La presentación clínica se caracteriza por comienzo precoz, antes de los tres meses, de trastornos motores y una forma de transmisión ligada al cromosoma X . Los hallazgos neuropatologicos evidencian una severa hipomielinización estrictamente limitada al sistema nervioso central (SNC) sin alteración de la mielina o del axón del nervio periférico y sin inflamación y con preservación de la mielina a lo largo de los vasos sanguineos. La clasificación de Seitelberger en siete diferentes formas clínicas ha sido abandonada y actualmente se aceptan dos únicas formas de presentación: La forma clásica de lenta evolución y la forma connatal con progresión rápida y fatal hacia la muerte en los 10 primeros años de vida. La principal caracteristica clínica, la mas precoz y que se mantiene durante toda la vida del niño es la afectación del desarrollo motor, los movimientos oculares anormales antaño insignia del PMD se observan solo en el 88% de los enfermos. En la forma clásica los signos neurológicos van apareciendo a medida que se produce la maduración cerebral: las sacudidas de la cabeza y tronco y los movimientos coreiformes o atetoides se presentan entre los 6 y 18 meses, la espasticidad con afectación piramidal hacia los cuatro años de edad, la ataxia y el deterioro mental progresivo, despues de los diez años. Algunos enfermos no alcanzan el control cefálico, o lo consiguen entre los 2-5años de edad y ninguno adquiere la bipedestación o el lenguaje. Puede haber estridor laríngeo, crisis ocasionales, microcefalia y enanismo. La enfermedad progresa lentamente, con mayor alteración motora que intelectual y muerte en la adolescencia tardia o edad adulta. Los hallazgos neuropatológicos consisten en desmielinización simétrica difusa en el sistema nervioso central, pérdida de oligodendrocitos y gliosis. La desmielinización se detecta en la RNM como una señal de baja intensidad en la sustancia blanca en T1. La RNM muestra inversión de la intensidad de la señal de la sustancia blanca entre T1 y T2. Hay una baja intensidad de la señal simétrica y homogenea en T1 con áreas de de señal normal. El cuerpo calloso es delgado y la cantidad de mielina está disminuida. La TAC muestra atrofia cerebral difusa sin alteración de sustancia blanca No existe desmielinización periférica, a diferencia de otras leucodistrofias. El tronco cerebral y cerebelo están atroficos y la sustancia blanca está atrofica y esclerótica. Se aprecia pérdida de oligodendrocitos y los astrocitos están normales o aumentados en número sugestivo de gliosis. En las áreas desmielinizadas se detectan áreas de mielina normal como islotes discontinuos a lo largo de los vasos sanguineos, dando un aspecto atrigrado caracteristico. También existe desmielinización en la sustancia gris de las fibras mielínicas que se encuentran en ese area. Los potenciales evocados visuales y auditivos evidencian un aumento de la latencia, así como los PSS en su fracción central. La VCN sensitiva y motora es normal. La normalidad de la conducción períferica en contraste con la alteración de la conducción central constituye una caracteristica de la enfermedad. Genética. La capa de mielina del sistema nervioso central es una extensión de la membrana plasmática del oligodendrocito que rodea al axon y permite la conducción saltatoria rápida de los impulsos nerviosos. Está compuesta en un 75% por lípidos y un número de proteinas específicas, el 70-80% de ellas lo forman dos proteinas de membrana: la proteina básica de la mielina (MBP) y la proteina proteolípida (PLP), también conocida como lipofilina. Otra proteina proteolípida DM-20, una isoforma mas pequeña de la PLP, se encuentra tambien en pequeñas cantidades en la mielina y junto con la PLP constituyen el 50% de la cantidad total de proteinas de la mielina del SNC. El gen que codifica estas dos proteinas se ha mapeado en el cromosoma Xq21.3-q22. El PMD se debe a una deficiencia en la proteina proteolítica. . La PLP humana posee 276 aminoacidos con cinco dominios hidrofobos y se conserva invariable en las distintas especies. En 1989 se identificó la primera mutación en el gen de la PLP humana, un cambio de una base (T-C) en el exon IV produjo una sustitución de arginina por triptófano en el aminoacido 162. Esta sustitución introdujo un aminoacido cargado en uno de los dominios hidofobos, desprovistos habitualmente de aminoacidos cargados. Si el dominio hidrofóbico alfa-helicoidal de la PLP es crítico para el correcto pliege de la proteina y compactación de la capa de mielina, la introducción de una arginina cargada en uno de estos dominios puede perturbar la función de la proteina. Se ha propuesto como modelo animal para estudiar el PMD a un raton llamado JIMPY (jp), con una desmielinización cerebral producida por una mutación del cromosoma X, que padece crisis, temblores y parálisis motoras. Con el clonaje de los genes humano y murino de la PLP, se hace evidente que las mutaciones de la PLP subyacen en el PMD y jp. La base del fenotipo del JIMPY es un defecto del RNA de la PLP y una sustitución de un aminoacido en la posición 242 se ha demostrado responsable de la deficiente síntesis de mielina del jimpy que es alelico para el jp. Otras mutaciones y una delección completa de la PLP se ha demostrado tanto en la forma connatal como en la infantil tardia. Tambien se han identificado mutaciones en la PLP en procesos desmielinizantes en otras especies como ratas y perros. Tambien se han identificado duplicaciones, por lo que es evidente que tanto el defecto como el exceso de material genético puede producir la desmielinización. El hecho de que la secuencia de aminoacidos en la PLP se conserve tan exactamente en las diferentes especies y que el cambio de un solo aminoacido produzca una desmielinización tan severa expresa que los cambios en esta proteina no son tolerados y que deben existir multiples sitios funcionales en ella. En varios enfermos con una desmielinización central, ligada al cromosoma X y fenotipo de PMD, no se ha encontrado alteración del gen, indicando que existen otros mecanismos para producir la enfermedad.
Enfermedad de Canavan. La primera descripción clínica fue publicada en 1928 por Globus y Strauss. En 1931 Canavan describe un caso con macrocefalia y degeneración espongiosa cerebral con el diagnóstico de encefalitis periaxial difusa de Schilder. En 1937 Eiselberg describe esta entidad confundiendola con la leucodistrofia de Krabbe, al igual que Jervis y no fue hasta 1949 en que Van Bogaert y Beltrand describen las caracteristicas clínicas y anatomopatológicas de la enfermedad, así como su carácter familiar y su frecuencia en niños judios Askenazis. La descripción de marcadores bioquimicos comienza en 1986, con la publicación por Kvittingen y cols del aumento de excrección urinaria de ácido N-acetil-aspártico, objetivandose la disminución de la actividad enzimática de la aspartoacilasa y la localización del gen que la codifica en el cromosoma 17p13. Clínica. El desarrollo psicomotor es normal durante el primer mes de vida, comenzando del segundo al cuarto mes y casi siempre antes de los seis meses, con mal control cefálico, crisis, letargia, dificultad de succión, llanto frecuente, perdida del movimiento y del contacto. La hipotonia que aparece precozmente evoluciona a hipertonia en el curso de la enfermedad, condicionando una posición de decorticación o descerebración que se acentuan con los estímulos. Se observa macrocefalia progresiva que se hace evidente hacia los seis meses de edad y continua hasta los tres años. Menos frecuentemente, aparece disfagia, nistagmus y ceguera con atrofia óptica. En algunos casos el comienzo es más tardío con una supervivencia prolongada, pero habitualmente la muerte se produce durante los tres primeros años de la vida. Anatomia patológica. La vacuolización espongiosa se observa en las capas mas bajas de la sustancia gris y en la sustancia blanca subcortical con una sustancia blanca central con tendencia a estar relativamente o completamente preservada. Los oligodendrocitos están normal en número o ligeramente aumentados, existiendo un gran aumento de astrocitos protoplásmicos, postulandose que esta imagen puede representar una forma de edema crónico. La transmisión es autosómica recesiva. El gen de la aspartoacilasa se ha mapeado en el cromosoma 17p13. Se han identificado varias mutaciones en familias judias Askenazis y no judias.
Tabla 3. En las primeras la mutación más frecuente, encontrada en el 83% de los casos es la E285A con cambio de glutamina por alanina en el codon 285 y emtre las segindas la A305E, cambiandose alanina por glutamina. (Tabla 3). El diagnostico se hace en base a las caracteristicas clínicas, la pertenencia a etnia judia Askenazi y por la demostración de aumento de ácido N-acetil-aspártico en orina, usando cromatrografia gaseosa y espectroscopia de masas. El ácido N-acetilaspártico (NAA) es un aminoacido que se encuentra en gran cantidad en el SNC, siendo solo superado por el glutamato, siendo hidrolizado por la aspartoacilasa a acido aspartico y ácido acético. La cifra normal es de 6.6 a 35.4 (12,7+-7,8 nmol/nmol de creatinina). La elevación del NAA en los enfermos es de unas 20 veces los valores normales. La actividad de aspartoacilasa se detecta en fibroblastos, con valores severamente reducidos respecto a controles normales La neuroimagen muestra anomalias difusas y simétricas de la sustancia blanca, tanto en la TAC como en la RNM, en la que se observa una baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad en T2. La espectroscopia de RNM muestra un aumento de N-acetilaspartato en relación a la colina y creatinina. El diagnóstico diferencial se hace con procesos de parecida sintomatologia clínica como gangliosidosis o enfermedad de Krabbe y con los que cursan con macrocefalia como el síndrome se Sottos y la enfermedad de Alexander, de los que se distingue por la deficiencia de aspartoacilasa y la aciduria N-acetilaspártica. El diagnostico prenatal se efectua por determinación del NAA en líquido amniotico, que se eleva discretamente durante el segundo trimestre pero con aumentos mínimos comparados con los que se originan en la vida postnatal, con plobable error de diagnóstico, por lo que es preferible el diagnóstico por análisis de DNA, sobre todo si se ha identificado la mutación en el caso índice. No existe tratamiento conocido.
Enfermedad de Alexander. Se describió en 1949, publicandose casos aislados posteriormente, con denominaciones diversas: panneuropatia hialina, leucodistrofia dismielinogénica, degeneración fibrinoide de los astrocitos fibrilares y leucodistrofia con formación de fibras de Rosenthal. El comienzo de la forma habitual es precoz, hacia los 2-4m, aunque hay formas tardías y del adulto. Se presenta con megalencefalia progresiva, detención del desarrollo locomotor, espasticidad y crisis, con fallecimiento alrededor de los 2-3 años de vida. Son característicos la neuroimagen, la presencia de fibras de Rosenthal en la autopsia y el aumento de la proteina alfa-beta-cristalina en LCR. Hay serias dudas de que sea un transtorno hereditario. El elemento caracteristico de este proceso esta constituido por la acumulación densa de de cuerpos vermiformes que son en realidad prolongaciones gliales modificadas. Se las observa alrededor de los vasos y en la zona periférica del SNC, región subpial y periventricular. El estudio ultraestructural de un caso de enfermedad de Alexander ha mostrado que estos corpúsculos se forman por fasciculos de gliofilamentos aglutinados y modificados en su estructura de la linea astrocitaria. Ademas se observa una alteración mielinica severa y difusa, con escasa afectación axonal y pocos subproductos sudanofilos. Se piensa que está producida por afectación tóxica del astrocito, que conduce a su degeneración y necrosis.
X-Adrenoleucoditrofia. Clínica De acuerdo con la localización predominante, la edad de aparición y la rapidez de la evolución de la sintomatologia neurológica, siguiendo a H.W. Moser se distinguen seis fenotipos:
Tabla 4 Bioquimica. La anormalidad bioquimica mas caracteristica y constante es el aumento de los ácidos grasos saturados de cadena muy larga, particularmente el hexacosanoico (C26:0). Este acúmulo es mas evidente en la fracción ester del colesterol y los gangliosidos de la sustancia blanca cerebral y de la corteza suprarenal Se produce por la imposibilidad de metabolizarlo, función que se realiza en el peroxisoma. El defecto condiciona una incapacidad para formar CoA , reacción catalizada por la acilCoA-sintetasa de cadena muy larga (VLCAS). Al fraccionar la sustancia blanca de un enfermo de ALD se observa una marcada disminución de la cantidad de mielina y una gran cantidad de una sustancia menos densa, la fracción flotante, que contiene abundantes esteres de colesterol, que no existen en la mielina normal, con aumento de VLCFA y se localiza principalmente en los macrófagos. Los VLCFA derivan tanto de la dieta como de síntesis endógena, que se realiza en las mitocondrias y principalmente en los microsomas merced al sistema de elongación de los ácidos grasos, que aumenta la longitud de la cadena por encima de C16, mediante la reacción: palmitil CoA + malonil CoA + NADPH + H+ _ estearicoil CoA + CO2 + NADP+ + CoA + H2O, permite que el ac. palmitico (C16) sea elongado a ac estearico (C18) y con repetidas adicciones de málonil CoA, el acido graso aumenta cada vez en dos carbonos más, hasta que se alcalza la longitud necesaria. El depósito de mielina durante la maduración cerebral se correlaciona con la madurez de este sistema de elongación de los ácidos grasos, de forma que su actividad se encuentra disminuida en ratones mutantes deficitarios en mielina. En la elongación de los ac. grasos intervienen diferentes enzimas, siendo su mecanismo diferente en diferentes sustratos. En la elongación del ac. behenico (C22:0), interviene un único enzima que también es responsable de la elongación del equivalente monoinsaturado, ac. erúcico (C22:1). Este hecho es de interés terapeútico y se ha visto que la administración de ac. grasos monoinsaturados (ac. erúcico en el aceite de Lorenzo) disminuyen la síntesis de los VLCFA saturados, posiblemente por competición enzimática. Los VLCFA se metabolizan casi exclusivamente en el peroxisoma. La VLCAS (acilCoA sintetasa de los VLCFA), presente en mitocondrias y peroxisomas, es diferente de la LCAS (acilCoA sintetasa de los LCFA). El defecto bioquímico de la X-ALD es la disminución de la capacidad de la degradación de los VLCFA saturados, posiblemente por disminución de la actividad de la VLCAS en los peroxisomas (que forman los derivados acil CoA de los diferentes acidos grasos como paso previo a su degradación) y, según demostró Tsuji, también por sobreproducción en los microsomas, por una razón desconocida. Patogénesis. Hay evidencias de diferentes mecanismos patogénicos para la lesion nerviosa y adrenal. El acúmulo de esteres de colesterol en las células adrenocorticales limita su capacidad para la esteroidogénesis. El colesterol esterificado con VLCFA es un mal sustrato para las hidrolasas y mal precursor de los esteroides adrenales. Se especula sobre el efecto tóxico directo de los VLCFA como causa de daño neuronal, por la relación directa entre la cantidad de VLCFA y la extensión de la anomalía histológica, pero esto no explica la gran variabilidad fenotípica con personas que teniendo la anomalia bioquímica no sufren ningún daño neurologico, incluso en la edad adulta ni tampoco la falta de relación entre el nivel de VLCFA en plasma o hemeties y la extensión de la afectación neurologica, aunque si parece existir relación con la concentración de VLCFA en monocitos. La progresión rápida de la enfermedad en la forma cerebral infantil se correlaciona con la infiltración de linfocitos en la sustancia blanca. Esta reacción inflamatoria no se encuentra en la AMN. Se ha propuesto que los VLCFA en exceso, estimularian los astrocitos y células perivasculares y macrófagos e iniciarian, mediante el TNF alfa (un factor alfa de la necrosis tumoral) una cascada de citoquinas que conducirian a desmielinización mediada primariamente por las citiquinas, con destrucción simultanea de mielina por las células T y en muy pequeña proporción por células B y el complemento. La fracción de fosfatidilcolina de las regiones cerebrales histologicamente intactas contiene un exceso de C26:0 y VLCFA monoinsaturados y es candidata a desencadenar la respuesta inmunológica en el cerebro de los enfermos de ALD. Otro candidato son los gangliosidos, marcadamente anormales. La variabilidad fenotipica no es probable que se deba a distintos defectos genéticos en Xq28, ya que la misma delección en hermanos produce distintos fenotipos, por lo que se sugiere que un posible gen autosómico tiene una influencia significativa en la expresividad clínica de la enfermedad, quizas modulando la severidad de la respuesta inflamatoria. Diagnóstico. El diagnóstico se realiza con cromatografia de gas líquido y espectrometria de masas, demostrando el aumento de los niveles de VLCFA en plasma, eritrocitos, leucocitos, amniocitos o fibroblastos, lo que permite la identificación del 85% de los heterocigotos y del 100% si se combina con análisis del linkage con DNA DXS52. El diagnostico prenatal se realiza determinando los niveles de VLCFA en amniocitos o vellosidad corial. H.W. Moser en una serie de 638 casos de X-ALD y 1858 casos control, analiza los niveles de C26:0 y los cocientes C26:0/C22:0 y C24:0/C22:0 en plasma. Los valores de los casos de de la forma cerebral infantil no difieren mucho de las otras formas clínicas (AMN, cerebral del adulto y presintomáticos), aunque algo mas bajos en las formas asintomáticas, en la insuficiencia suprarenal aislada y en la forma cerebral del adolescente, que se exponen en la tabla 5.
Tabla 5 Los VLCFA están elevados en otras enfermedades peroxisomales. Pueden observarse falsos positivos en plasma, pero no en fibroblastos, en niños en el periodo inicial del tratamiento de epilepsia con dieta cetógena. Hay otros casos de elevación de C26:0 en plasma, pero no del cociente C24:0/C22:0, que se identifican repitiendo las determinaciones de C26:0 en plasma en ayunas y en fibroblastos. Es muy importante diagnosticar a los varones sanos en riesgo. Moser aconseja excluir el diagnostico de ALD si los niveles en plasma de los tres índices C26:0, C26:0/C22:0 y C24:0/C22:0 están dentro de una SD de la normalidad, sin realizar mas controles. Si estos niveles estan algo mas aumentados deben proseguirse estudios en fibroblastos para descartar la enfermedad. En algunas familias pueden realizarse estudios de linkaje con DXS52 para identificar a los varones en riesgo. Diagnóstico diferencial. El diagnóstico diferencial debe realizarse con multitud de procesos que puedan simular alguna de las formas clinicas de la enfermedad. En la tabla 3 se exponen algunos de estos procesos, tomados de H.W. Moser.
Tabla 6 Identificación de heterocigotas. Con el estudio de VLCFA en plasma se detectan el 87% de las portadoras obligadas, aumentando al 92% de los casos, con un 8% de falsos negativos cuando se amplia a fibroblastos. Cuando la familia es informativa se realizan estudios de linkaje con DXS52. Es probable que la identificación del gen ALDP permita el diagnostico intragénico con el 100% de precisión. En biopsias de piel, conjuntiva o nervio pueden observarse con el microscopio electrónico inclusiones lamelares específicas en las células de Schwan. El PEA muestra frecuentemente aumento de la latencia en el segmento I-III, indicando afectación mieloprotuberancial. Menos frecuentemente los PEV muestran aumento de la latencia de la P100 y los PESS son asimismo anormales. En algunos casos se registra disminución de la VCN en nervio peronal. El EEG muestra enlentecimiento basal en zonas posteriores. El 80% de las formas cerebral infantil tiene insuficiencia suprarenal, manifestada por baja respuesta de cortisol con la estimulación con ACTH La Neuroimagen es caracteristica, mostrando en la RNM imágenes de desmielinización periventricular simétrica en zonas parietales posteriores y occipitales, con intensa hiperseñal en T2. La TAC muestra hipodensidades a este nivel, que con la inyección de contraste marcan el contorno de su periferia, siendo mas precisa que la RNM para delimitar las zonas activas. Esta zona límite de la actividad lesional, marcada por el contraste se correlaciona con el acúmulo de linfocitos perivasculares que evidencian la progresión de la actividad inflamatoria. En conjunto la RNM es mejor para observar zonas dañadas, sobre todo a nivel del tronco cerebral. La espectroscopia de RNM muestra una disminución de ácido N-acetilaspártico y aumento del ácido láctico y colina en las zonas anormales que precede a la alteración de la imagen. El gen de la X-ALD se ha mapeado en Xq28. Se ha identificado un gen putativo (ALDP). Delecciones en este gen se presentan en el 6% de los enfermos. ALDP es homologo para una proteina de 70Kda de la membrana peroxisomal, que pertenece a la superfamilia de proteinas transportadoras de transmembrana ABC (ATP binding cassette). Se postula que el gen de la ALD está implicado en la importación de las VLCAS (sintetasas de cadena muy larga) o algún cofactor requerido para su actividad dentro del peroxisoma. Tratamiento. El tratamiento de la insuficiencia suprarenal se realiza con terapia hormonal sustitutiva. No hay tratamiento que mejore o prevenga la enfermedad, aunque se estan investigando régimenes de alimentación que han normalizado los niveles de VLCFA, transplante de médula e inmunosupresión. El manejo de las alteraciones de conducta, el rendimiento escolar y los problemas del tratamiento dietético condiciona una situación compleja que requiere la unión de los esfuerzos del médico con la familia. Los trastornos vigilia-sueño precisan ayuda con sedantes suaves, como el hidrato de cloral a 10-50 mgrs/Kg, pentobarbital a 5 mgrs/Kg o Difenhidramina a 2-3 mg/Kg. Según avanza la enfermedad aparecen espasmos musculares dolorosos que pueden mejorarse con baclofén, con incrementos progresivos de la dosis, desde 5mg/Kg dos veces al dia a 25 mg/Kg cuatro veces al dia. La alimentación con sonda nasogastrica o con gastrectomia se hace necesaria al perder el control de la musculatura bulbar. Las crisis suelen aparecer en el curso de la enfermedad precisando tratamiento anticomicial. El intento de reducir los niveles de VLCFA limitando el aporte de C26:0 de la dieta a menos de 3 mg/dia fracasó por la síntesis endogena. El tratamiento dietético actual se basa en las observaciones de Rizzo de que los acidos grasos monoinsaturados, como el ácido oleico bajan los niveles de los VLCFA saturados en cultivo de fibroblastos de enfermos con ALD, al parecer por competición enzimática del sistema elongador microsomal, que utiliza el mismo enzima para elongar tanto los ácidos grasos saturados como los insaturados. Se ha propuesto que la inhibición se produciria en el primer paso de este sistema. Estas observaciones condujeron a la administración oral de GTO (glicerol trioleato) en dosis diaria de 1 a 2,5 g/Kg, con restricción de ingesta de VLCFA, reduciendose los niveles de C26:0 al 50%, pero quedando todavia el doble de lo normal. La adicción de glicerol trierucicato (GTE), glicerol esterificado con tres moleculas de ácido erúcico, un ácido monoinsaturado no ramificado de 22 carbonos de longitud de cadena, que se encuentra en el aceite de colza, produce una reducción adiccional de forma que una mezcla de GTO y GTE en proporción 4:1, normaliza los niveles de C26:0 en la mayoria de los enfermos de ALD. El desarrollo del GTE fue auspiciado por el matrimonio Odone, padres de Lorenzo, niño enfermo de ADL que dio su nombre a esta mezcla de GTO+GTE conocida como "aceite de Lorenzo" y fundadores del proyecto mielina, organización internacional dedicada a conseguir fondos para la financiación de proyectos de investigación relacionados con la remielinización, cuya sede social en España se encuentra en nuestra sección de neurologia del hospital del Niño Jesús. La reducción de los niveles de C26:0 no se acompaña de detención del deterioro neurológico una vez comenzado este, ni de la mejora de los exámenes neurofisiológicos. La pregunta aún sin respuesta es si la normalización de los niveles de VLCFA previene del deterioro neurologico a los portadores de alteraciones bioquimicas que aun no presentan sintomatologia, donde se incluyen tanto los enfermos asintomáticos y presintomaticos como los que presentan insuficiencia suprarrenal aislada. Moser ha seguido la evolución de 61 de estos enfermos sin alteraciones cerebrales tratados con GTO+GTE por un periodo entre tres meses y cuatro años. Permanecen asintomáticos 53. Un enfermo con tratamiento desde los tres años con normalización de los niveles de VLCFA durante dos años desarrollo la forma cerebral a los 5 años. En 7 enfermos las anomalias radiologicas van aumentando pero sin desarrollar sintomatologia. Puede que la protección de esta terapeutica sea parcial. En cualquier caso se precisa mas tiempo de seguimiento para poder juzgar sus beneficios. Por lo que respecta a los efectos secundarios del tratamiento, el 40% desarrollan trombopenia. La cifra de plaquetas parece inversamente proporcional a los niveles de ácido erúcico en los lípidos plaquetarios y se recupera en unos dos meses administrando GTO solo. Otro efecto puede ser la deficiencia en ácidos grasos esenciales, que puede corregirse con un suplemento de aceite de cártamo. El transplante de médula osea se ha realizado en enfermos con sintomas neurologicos ya instaurados y a pesar de normalizar los niveles de VLCFA en leucocitos y plasma no ha detenido, sino que parece haber aumentado la progresión del deterioro neurologico. Sin embargo Aubourg y cols transplantó en 1990 a un niño de 8 años con discreto deterioro neurológico y anomalias radiologicas desde seis meses antes, con médula HLA compatible de su hermano gemelo no univitelino, obteniendo una regresión de los sintomas un año despues. Otros resultados han sido descritos como positivos entre los 16 transplantes de medula que se han realizado en total a los enfermos de ALD. Actualmente se está realizando un estudio prospectivo randomizado multicéntrico del transplante de médula ósea en enfermos de ALD. Los posibles mecanismos que influirian en la mejoria serian:
El tratamiento dirigido a frenar la respuesta inmunológica, clave en la patogenia y progresión de la enfermedad se ha intentado con inmunosupresores como la ciclofosfamida, sin éxito. Se han usado inmunoglobulinas intravenosas con un éxito en una serie de 12. La observación de que el factor alfa de necrosis tumoral pueda estar involucrado en la respuesta inmunologica ha conducido al tratamiento con pentoxifilina, una metilxantina que parece inhibir este factor, con resultados aun no establecidos. Se han realizado plasmaféresis para eliminar el exceso de C26:0 plasmático con disminución de los niveles durante un periodo de dos semanas. No se han realizado estudios de larga duración. Se ha ensayado tambien carnitina, sin obtenerse disminución de los niveles de C26:0 y clofibrato que si los reduce sin alterar su relación ni la del C24:0 con el C22:0, impresionando de redistribuir los lípidos mas que de eliminar los VLCFA, sin mejoria de la clínica. El tratamiento de la ALD está en continua investigación y sujeto a modificación. Debe tenerse en cuenta que:
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